MODULADORES DE HEXAHIDRO-CICLOOCTILPIRAZOL CANNABINOIDES.
Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/037350.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.
Inventor/es: WACHTER, MICHAEL, P., LIOTTA,FINA, MINGDE,XIA, HUAJUN,LU, MENG,PAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- C07D231/54 C07D 231/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Moduladores de hexahidro-ciclooctilpirazol cannabinoides.
Esta presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con en Núm. de Serie 60/719.884, presentada el 23 de Septiembre de 2005.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos moduladores de hexahidro-ciclooctilpirazol cannabinoides (CB) para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides.
Antecedentes de la invención
Antes del descubrimiento de los receptores de cannabinoides CB y CB2, el término cannabinoide se utilizó para describir los componentes biológicamente activos del Cannabis sativa, los más abundantes de los cuales son el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol.
El THC es un agonista parcial moderadamente potente de los receptores CB1 y CB2 y se considera el "cannabinoide clásico", un término utilizado ahora para hacer referencia a otros análogos y derivados que están relacionados estructuralmente con el núcleo del THC de dibenzopirano tricíclico. El término "cannabinoide no clásico" hace referencia a agonistas cannabinoides relacionados estructuralmente con el cannabidiol.
Las investigaciones farmacológicas se han concentrado en los moduladores de los receptores CB selectivos de la clase estructural del pirazol, que incluyen SR 141716A (la sal monohidrocloruro de SR 141716) y SR 144528.
Los moduladores cannabinoides de pirazol son una de las muchas clases estructurales diferentes que han ayudado al desarrollo de la farmacología de CB, han ayudado a determinar los efectos biológicos mediados por los receptores de cannabinoides, conducirán a afinar adicionalmente los compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en el futuro.
Algunos compuestos (incluyendo SR 141716, SR 144528 y similares) que se clasificaron originalmente como antagonistas selectivos se considera ahora que actúan como "agonistas inversos" en lugar de antagonistas puros. Los agonistas inversos tienen la capacidad de disminuir el nivel constitutivo de activación del receptor en ausencia de un agonista en lugar de sólo bloquear la activación inducida por la unión del agonista al receptor. La actividad constitutiva de los receptores CB tiene implicaciones importantes puesto que hay un nivel de señalización continua por CB1 y CB2 incluso en ausencia de agonista. Por ejemplo, SR 141716A aumenta los niveles de proteína CB1 y sensibiliza las células a la acción del agonista, indicando de ese modo que los agonistas inversos pueden ser otra clase de ligandos utilizados para modular el sistema endocannabinoide y las rutas de señalización aguas abajo activadas por los receptores CB.
La Solicitud de Patente PCT WO2006/030124 describe derivados de pirazol como agonistas de receptores CB1 o CB2.
Los avances en la síntesis de ligandos de CB y cannabimiméticos han promovido el desarrollo de la farmacología de receptores y proporcionado la evidencia de la existencia de subtipos de receptores de cannabinoides adicionales. No obstante, persiste la necesidad en curso de la identificación y el desarrollo de moduladores cannabinoides del receptor CB1 o CB2 para el tratamiento de una variedad de síndromes, trastornos y enfermedades modulados por el receptor CB.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere un compuesto de fórmula (I):
o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde
las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-9a en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X1R1 está presente;
las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 9a-1 en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X2R2 está presente;
la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 en la fórmula (I) representa la localización de un enlace doble;
X1 está ausente o es alquileno inferior;
X2 está ausente o es alquileno inferior;
donde sólo uno de X1R1 y X2R2 está presente;
X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está presente, X4 está ausente;
X5 está ausente o es alquileno inferior;
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil(inferior)sulfonilo, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil(inferior)sulfonilo, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) o -C(O)-NR9-Z3(R10);
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, donde arilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R5 está ausente, o es hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R6 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R7 es hidrógeno o alquilo inferior;
Reivindicaciones:
1.Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I):
o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde X1 está ausente o es alquileno inferior; y, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi).
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde X1 está ausente; y, R1 se selecciona entre arilo o cicloalquilo C3-C12, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NH-Z2(R8) o -C(O)-NH-Z3(R10).
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-Z1(R6); X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; Z1 está ausente o es alquilo; y, R6 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-Z1(R6); X3 está ausente; Z1 está ausente; y, R6 es heterociclilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NR9-Z3(R10); X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 está ausente, es -NH-,-SO2- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R10 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil(inferior)amino-sulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente, o es -NH- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R10 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente o es alquilo; y, R10 es cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente o es alquilo; y, R10 es cicloalquilo C3-C12 sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo o carbonilalcoxi.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente, o es -NH- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R10 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente, o es -NH- o alquilo; y, R10 es arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente; Z3 está ausente o es alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R10 es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está ausente; X4 está ausente; y, R4 es hidrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo sustituido opcionalmente en arilo en una o más posiciones con halógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde X5 está ausente y R5 está ausente.
17. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con reivindicación 1:
o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X1 está ausente; X3 está ausente; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está ausente, X4 está ausente y R4 es hidrógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; R1 se selecciona entre arilo o cicloalquilo C3-C12, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; R3 es -C(O)-Z1(R6) o -C(O)-NH-Z3(R10); R6 es heterociclilo; R10 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde arilo o cicloalquilo C3-C12 es cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo o carbonilalcoxi; Z1 está ausente; y, Z3 está ausente, o es -NH- o alquilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas seleccionados entre:
19. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho método la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
20. El compuesto de la reivindicación 19, donde el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto de la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
21. El compuesto de la reivindicación 19, donde el síndrome, el trastorno o la enfermedad están relacionados con apetito, el metabolismo, la diabetes, la presión intraocular asociada con el glaucoma, los trastornos sociales y del estado de ánimo, las crisis epilépticas, el abuso de sustancias, el aprendizaje, la cognición o la memoria, la contracción de órganos o los espasmos musculares, los trastornos intestinales, los trastornos respiratorios, los trastornos de la actividad locomotora o del movimiento, los trastornos inmunitarios y de inflamación, el crecimiento celular desregulado, la gestión del dolor o la neuroprotección.
22. El compuesto de la reivindicación 19, donde la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
23. El compuesto de la reivindicación 19, donde dicho método comprende adicionalmente el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, relacionados con la obesidad o relacionados con el metabolismo mediados por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite comprendiendo dicho método la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la reivindicación 1.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
25. El compuesto de la reivindicación 19, donde dicho método comprende adicionalmente la etapa de la administración al sujeto de un producto y/o terapia combinadas que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un agente terapéutico.
26. El compuesto de la reivindicación 25, donde el agente terapéutico es un anticonvulsivo o un agente contraceptivo.
27. El compuesto de la reivindicación 26, donde el anticonvulsivo es el topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y sus mezclas o sales farmacéuticamente aceptables.
28. El compuesto de la reivindicación 26, donde el agente contraceptivo es un contraceptivo sólo de progestina, un contraceptivo que tiene un componente de progestina y componente estrogénico, o un contraceptivo oral que tiene opcionalmente un componente de ácido fólico.
29. Una composición para su uso en un método de contracepción en un sujeto comprendiendo dicho método la etapa de administración al sujeto de una composición, donde la composición comprende un contraceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de la reivindicación 1, donde la composición reduce la urgencia de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.
30. El uso del compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides.
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