MACROCICLOS TETRAPIRROLICOS COMO AGENTES FOTODINAMICOS.

Compuestos tetrapirrólicos macrocíclicos de la familia de porfirinas (estructura I),

clorinas (estructura II) y bacterioclorinas (estructura III) caracterizados por sustitución en las posiciones 5, 10, 15 y 20 del macrociclo con dos o más grupos fenilo con bromo en la posición orto y/o para y un grupo hidroxilo en la posición meta del anillo de fenilo; y en los que las posiciones 5, 10, 15, 20 que no están sustituidas por el grupo fenilo están sustituidos por hidrógeno o átomos de halógeno; y en los que las posiciones 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y/o 18 del macrociclo están sustituidos con hidrógeno o átomos de halógeno o grupos alquilo, vinilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, acetoxi o hidroxialquilo

Macrociclos tetrapirrólicos como agentes fotodinámicos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos pirrólicos macrocíclicos con anfifilia apropiada y sustituyentes de halógeno con el objetivo de optimizar propiedades fotofísicas, fotoquímicas y farmacológicas de estos compuestos de manera que puedan usarse en terapia fotodinámica (TFD) y fotodiagnóstico. La presente invención también incluye nuevos procedimientos de síntesis para la preparación de este tipo particular de compuestos.

Las estructuras incluidas son: 5,10,15,20-tetrakisfenilporfirinas, 5,10,15,20-tetrakisfenilclorinas y 5,10,15,20-tetrakisfenilbacterioclorinas con un grupo hidroxilo en la posición meta y bromo en las posiciones orto y/o para de los anillos de fenilo. Los sustituyentes de las posiciones 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y 18 pueden ser hidrógeno, átomos de halógeno o grupos alquilo, vinilo, carboxilo, carboxilalquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, acetoxi o grupos hidroxialquilo. También están incluidas las porfirinas, clorinas y bacterioclorinas análogas que tienen halógenos o hidrógenos, en lugar de grupos fenilo, unidos directamente a una o más de las posiciones 5, 10, 15 y 20 del macrociclo.

La invención también comprende el uso de estos compuestos en terapia fotodinámica y fotodiagnóstico.

Antecedentes de la invención

La terapia fotodinámica es actualmente una técnica muy establecida que permite el tratamiento de algunas enfermedades oncológicas y no oncológicas mediante irradiación de las áreas afectadas con luz visible después de que un sensibilizador que se ha administrado se localice por sí mismo preferentemente en las células diana. El sensibilizador es una molécula con la capacidad de absorber energía de la radiación y transferirla para generar especies activas responsables de la muerte o necrosis celular que contribuye al proceso de cura. Por tanto, el sensibilizador es una especie sin actividad farmacológica y su función consiste en la producción, a partir de especies inactivas presentes en el medio, de otras especies con actividad real. Normalmente, la especie mencionada es oxígeno que se convierte de su estado triplete natural en el estado singlete reactivo. Por tanto, el sensibilizador no tiene la función de un compuesto farmacéutico común pero, mediante la interacción con luz, genera básicamente la especie que desempeñará la función farmacológica. Con el fin de desempeñar esta función como sensibilizador adecuado para TFD, algunas propiedades específicas deben estar presentes, tales como:

1. debe ser fácilmente transportado por la sangre y ser selectivamente retenido por estructuras de células diana;

2. absorber luz eficazmente de la región visible designada como ventana terapéutica (600-800 nm), preferiblemente a una alta longitud de onda, y transferir la energía para generar oxígeno singlete con alto rendimiento de cuantos.

3. ser fácilmente eliminado por el organismo en un tiempo corto adecuado para evitar efectos secundarios.

Los artículos de revisión recientemente publicados presentan el estado de la técnica de los estudios químicos, fisicoquímicos, biológicos y terapéuticos con respecto al uso de macrociclos tetrapirrólicos en TFD^1-9.

De los intensos esfuerzos que se dedicaron a la preparación de compuestos para uso en TFD, sólo un pequeño grupo demostró tener las características adecuadas requeridas con el fin de ser aceptado para iniciar estudios terapéuticos y la comercialización, tabla 1. Sin embargo, ninguno de estos compuestos satisface todas las características requeridas para este tipo de aplicación. A pesar del hecho de que algunos de los compuestos que están en la fase final de desarrollo y comercialización presentan altos coeficientes de absorción en la ventana terapéutica, muestran bajos rendimientos de cuantos para la formación de oxígeno singlete, un problema que afecta su eficacia. Este hecho y la diversidad de tejidos diana implican la necesidad de desarrollo e investigación de nuevos compuestos.

TABLA 1 Sensibilizadores en estudios terapéuticos y fase de comercialización

Las posibilidades de aplicación de los macrociclos tetrapirrólicos en terapia fotodinámica y terapias complementarias comprenden varias situaciones:

Las aplicaciones no oncológicas incluyen aplicaciones vasculares de fotoquimioterapia: un ejemplo es el problema oftalmológico de degeneración macular senil (DMS) que requiere sensibilizadores con valores de absorción a longitudes de onda superiores a 700 nm; otro ejemplo es el uso de TFD para la prevención de reestenosis.

Con respecto a las aplicaciones oncológicas, parece que el uso de TFD en la destrucción de tumores grandes tiene resultados insatisfactorios, excepto en algunos casos de tumores cerebrales en los que la existencia de una barrera hematoencefálica favorece la relación de concentración del sensibilizador en el tejido tumoral con respecto a los tejidos sanos. En este caso, la difusión de la luz a través del tejido cerebral parece ser mejor que a través de otros. Particularmente importante es el caso de los glioblastomas, una patología "huérfana" que tiene un pronóstico de supervivencia muy corto, aproximadamente un año o menos.

Como ejemplos de destrucción de tumores por TFD con pequeña área y espesor son las leucodisplasias de la boca, muy comunes en países desarrollados, que pueden tratarse rápida y fácilmente por TFD a diferencia de la presente situación en la que el tratamiento no se hace por ser demasiado caro; la lesión precancerosa como mucosa de Barrett, con casos en aumento en países industrializados, puede curarse por TFD con tratamientos invasivos mínimos; la queratosis actínica, con un número creciente de casos debidos al envejecimiento de la población y al aumento de la exposición solar, mostró una cura completa mediante terapia TFD.

Los estudios de fotoquímica que sustentan esta invención permitieron la modulación de las estructuras de macrociclo con el fin de conseguir el máximo rendimiento de cuantos de oxígeno singlete o el máximo rendimiento de cuantos de fluorescencia. Esta doble característica de la invención permite la síntesis de sensibilizadores eficaces o alternativamente buenos compuestos de fotodiagnóstico. Para realizar esta última función, las moléculas deben mostrar un fuerte tropismo tumoral y una vida muy corta en el cuerpo.

Divulgación de la invención

Esta invención se basa en la modulación de la estructura del sensibilizador con respecto a sus propiedades fotofísicas y farmacológicas. El tipo de sustituyentes que se han incorporado en los macrociclos se seleccionó con el objetivo de maximizar las propiedades requeridas para la aplicación de TFD. La selección del modelo de sustitución adecuado está sustentada por el propio conocimiento de los inventores y estudios en síntesis orgánica, propiedades fotoquímicas y fotofísicas, además de por el conocimiento de la estructura de macrociclos tetrapirrólicos naturales, su comportamiento fisicoquímico y el procedimiento específico para la síntesis de estas estructuras^10-19. Los procedimientos de síntesis se establecieron específicamente para permitir la preparación de los sensibilizadores requeridos.

Como resultado de los estudios de los inventores, los inventores concluyeron que un cierto número de átomos de halógeno específicamente localizados en las posiciones periféricas del macrociclo de porfirina es un factor crucial con el fin de maximizar la generación del rendimiento de cuantos de oxígeno singlete por el sensibilizador y es uno de las partes esenciales de esta invención. Los grupos fenilo en las posiciones 5, 10, 15 y 20 con uno a tres átomos de bromo en orto y/o para son particularmente eficaces, siendo el bromo especialmente activo. La presencia de un grupo hidroxilo particularmente en las posiciones meta de los grupos fenilo mencionados da al macrociclo las propiedades hidrófilas cuya utilidad ya se conocía²⁶. La capacidad y las condiciones específicas que permiten que los átomos de bromo afecten al rendimiento de cuantos de oxígeno singlete que originan los macrociclos que tienen las características de ser sensibilizadores de TFD eficaces era desconocida y nunca se había descrito antes del desarrollo de...

1. Compuestos tetrapirrólicos macrocíclicos de la familia de porfirinas (estructura I), clorinas (estructura II) y bacterioclorinas (estructura III) caracterizados por sustitución en las posiciones 5, 10, 15 y 20 del macrociclo con dos o más grupos fenilo con bromo en la posición orto y/o para y un grupo hidroxilo en la posición meta del anillo de fenilo; y en los que las posiciones 5, 10, 15, 20 que no están sustituidas por el grupo fenilo están sustituidos por hidrógeno o átomos de halógeno; y en los que las posiciones 2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 y/o 18 del macrociclo están sustituidos con hidrógeno o átomos de halógeno o grupos alquilo, vinilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, acetoxi o hidroxialquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina.

3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5,10,15,20-tetrakis(2,4,6-tribromo-5-hidroxifenil)porfirina.

4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5,15-bis(2-bromo-5-hidroxifenil)porfirina.

5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)clorina.

6. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 5,10,15,20-tetrakis(2-bromo-5-hidroxifenil)bacterioclorina.

7. Compuesto para uso en la terapia fotodinámica, caracterizado porque el compuesto es 5,10,15,20-tetrakis(2-yodo-5-hidroxifenil)porfirina o 5,10,15,20-tetrakis(2-yodo-5-hidroxifenil)clorina.

8. Los procedimientos para la síntesis de porfirinas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizados porque el porfirinógeno correspondiente se oxida con peróxido de hidrógeno.

9. Los procedimientos para la síntesis de clorinas y bacterioclorinas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 6 y 7, caracterizados por la reducción de la porfirina correspondiente con diimida generada por la descomposición térmica de p-toluenosulfonilhidracina o mesitilenosulfonilhidracina.

10. El procedimiento para la síntesis de clorinas según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 6, caracterizado por la oxidación controlada del porfirinógeno correspondiente en ácido acético en presencia de nitrobenceno.

11. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 para uso como medicamento.

12. El medicamento según la reivindicación 11, caracterizado porque el medicamento comprende además un aditivo apropiado.

13. Medicamento que comprende los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en la terapia fotodinámica y fotodiagnóstico.