MEDICAMENTOS TÓPICOS MEJORADOS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO FOTODINÁMICO DE UNA ENFERMEDAD.

Medicamentos tópicos mejorados y métodos para el tratamiento fotodinámico de una enfermedad Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a ciertos medicamentos fotodinámicos aplicables por vía tópica y a sus usos en el tratamiento de tejido humano o animal usando terapia fotodinámica (PDT). La PDT se desarrolló originalmente para tratar cáncer y otras enfermedades con la promesa de limitar la invasividad de la intervención terapéutica y rebajar el potencial daño colateral a tejido normal, no afectado por la enfermedad. En su forma más sencilla, la PDT es la combinación de un agente fotosensible con formas especiales de iluminación para producir una respuesta terapéutica en algunos tejidos, tales como un tumor. El agente alcanza un estado activo excitado cuando absorbe uno o más fotones y a continuación es o se vuelve eficaz. Los elementos clave de un régimen de PDT exitoso incluyen aplicación selectiva o captación selectiva de un agente fotosensible en el tejido afectado y aplicación especifica de sitio de la luz activadora. Los agentes de PDT típicamente se aplican de forma sistémica (por ejemplo, mediante inyección intravenosa o administración oral) o mediante administración tópica localizada directamente a tejidos afectados (por ejemplo, mediante cremas tópicas, pomadas o pulverizadores). Posterior a la administración del agente (típicamente de 30 minutos a 72 horas después), una luz activadora se aplica al sitio de la enfermedad, activando localmente al agente, y destruyendo el tejido afectado. La luz se aplica típicamente mediante iluminación directa del sitio, o mediante el suministro de energía lumínica a ubicaciones internas usando un catéter de fibra óptica o un dispositivo similar. La mayoría de los actuales regímenes de PDT se basan en la aplicación sistémica de agentes a base de porfirina o la aplicación tópica o sistémica de agentes a base de psoraleno. Los ejemplos de agentes a base de porfirina incluyen porfimer sódico (PHOTOFRIN®), derivado de hematoporfirina (HPD), derivado de benzoporfirina (BPD), Lutex, BOPP, ácido 5-aminolevulínico (ALA) y SnET2. El PHOTOFRIN® es uno de los pocos agentes que actualmente cuenta con la licencia de la FDA estadounidense. Los agentes a base de porfirina generalmente se obtienen a partir de complejas mezclas de materiales naturales o preparados de forma sintética, y pueden contener componentes que son lipófilos. Como posible resultado de esta lipofilia, los agentes a base de porfirina han mostrado una ligera tendencia a acumularse de forma preferente en algunos tumores y otros tejidos afectados. Sin embargo, la dirección de dichos agentes hacia tejido afectado sigue siendo inaceptablemente baja en comparación con la captación en tejido normal (es decir, como máximo 2-10 veces mayor captación en tejido afectado con respecto al tejido normal). Los psoralenos, tales como 8-MOP, 5-MOP, trioxsaleno y AMT, son intercaladores de ácido nucleico que funcionan alternado la fisiología celular. Esta intercalación parece ser relativamente indiscriminada en términos de tipo de tejido y, como resultado, estos agentes también muestran una mínima especificidad por el tejido afectado. Por lo tanto, los actuales agentes no han conseguido mostrar la suficiente especificidad, y pueden mostrar desventajas adicionales, incluyendo fotosensibilidad sistémica o localizada persistente, toxicidad sistémica o localizada y un coste del tratamiento inaceptable (debido al alto coste del agente o a requisitos de dosificación excesivos). Las inherentes desventajas de diversos agentes de PDT actuales y medicamentos que contienen dichos agentes han hecho que los tratamientos a base de PDT aceptables de diversas afecciones humanas y animales sean difíciles o imposibles. Estas desventajas son particularmente graves en el caso de indicaciones que afectan a tejidos de la superficie externa o interna o cercanos a la superficie, donde sería deseable tener medicamentos adecuados para un tratamiento localizado y selectivo de los tejidos deseados. Dichas indicaciones incluyen diversas afecciones que afectan a la piel y los órganos relacionados, la boca y el tracto digestivo y órganos relacionados, los tractos reproductor y urinario y órganos relacionados, el tracto respiratorio y órganos relacionados, así como diversas superficies tisulares más, tales como superficies tisulares expuestas durante cirugía. El documento US 5.556.992 describe nuevos derivados de rodamina para terapia fotodinámica de cáncer y purgas in vitro de leucemias. El documento US 5.773.460 describe derivados de rodamina para terapia fotodinámica de cáncer y purgas in vitro de las leucemias. El documento US 5.780.052 describe composiciones y métodos útiles para inhibir la muerte celular y para suministrar un agente al interior de una célula. El documento US 5.576.013 se refiere al tratamiento de tejidos vasculares y neoplásicos. El documento US 4.973.848 describe un aparato láser para análisis y tratamiento concurrentes. El documento EP0175617 describe conjugados de agente terapéutico y anticuerpo. El documento Valenzeno et al., (Photochemistry and Photobiology, Oxford, Vol. 35, Nº 3, 1 de enero de 1982, 2   páginas 343 a 350; XP009066724) describe la eficacia relativa de fluoresceínas halogenadas para fotohemólisis. El documento WO90/13296 describe terapia antiviral usando colorantes de tiazina y xanteno. El documento WO93/21992 describe un método de desinfección o esterilización de tejidos de la cavidad bucal o una herida o lesión en la cavidad bucal, que comprende aplicar un compuesto fotosensibilizador a dichos tejidos, herida o lesión e irradiar dichos tejidos, herida o lesión con luz láser. El documento XP002497501 describe el tratamiento de psoriasis con radiación ultravioleta. El documento Joshi et al., (Journal of Investigative Dermatology, Vol. 82, Nº 1, 1 de enero de 1984, páginas 67 a 73; XP008062929) describe el papel de especies de oxígeno activo inducidas por alquitrán de hulla en bruto y sus ingredientes usados en fotoquimioterapia de enfermedades cutáneas. El documento WO00/07515 describe un método mejorado para el tratamiento tópico dirigido de una enfermedad. El documento WO00/25665 describe un método para una formación de imágenes y terapia fotodinámica mejoradas. El documento WO00/37927 describe agentes fototerapéuticos de alta energía. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos medicamentos, usos médicos para dichos medicamentos basados en la aplicación dirigida de dichos medicamentos, dando como resultado de este modo una mayor eficacia y seguridad y un coste de tratamiento reducido. Resumen de la invención La presente invención proporciona el uso de al menos un xanteno halogenado para la fabricación de un medicamento para aplicación tópica, para el tratamiento fotodinámico de enfermedades seleccionadas entre psoriasis, psoriasis pustular, dermatitis atópica, enfermedad eccematosa y reacción eccematosa; disolviéndose dicho xanteno halogenado en un vehículo de administración, incluyendo dicho vehículo de administración uno o más adyuvantes seleccionados entre adyuvantes formadores, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, tampones, electrolitos, agentes de penetración en el tejido y agentes ablandadores de tejidos; en el que dicho xanteno halogenado se selecciona entre el grupo constituido por 4,5,6,7-tetrabromoeritrosina y Mono-, Di- o Tribromoeritrosina; siempre que dicho xanteno halogenado esté presente a una concentración de más de aproximadamente el 0,001% a menos de aproximadamente el 20%; y en el que dicho tratamiento fotodinámico comprende la activación empleando una luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 60 nm. La presente invención se refiere, por lo tanto, a nuevos medicamentos fotodinámicos aplicables por vía tópica y a algunos usos médicos de dichos medicamentos fotodinámicos para el tratamiento de tejido humano o animal, en los que un componente activo principal de dichos medicamentos es un xanteno halogenado, Los xantenos halogenados constituyen una familia de potentes fotosensibilizadores que se vuelven fotoactivados cuando son iluminados con longitudes de onda visibles de luz. Dichos medicamentos también pueden denominarse composiciones o agentes farmacéuticos. Los inventores de la presente invención han descubierto que dichos medicamentos son útiles para el tratamiento de diversas afecciones que afectan a la piel. Estos medicamentos se aplican en diversas formulaciones incluyendo vehículos de administración líquidos, semisólidos o en aerosol. La fotoactivación de ingredientes fotoactivos en dichos medicamentos produce una respuesta médica deseable, tal como la destrucción de la infección microbiana, la reducción o eliminación de irritación del tejido, la reducción... [Seguir leyendo]

1.Uso de al menos un xanteno halogenado para la fabricación de un medicamento para aplicación tópica, para el tratamiento fotodinámico de enfermedades seleccionadas entre psoriasis, psoriasis pustular, dermatitis atópica, enfermedad eccematosa y reacción eccematosa; disolviéndose dicho xanteno halogenado en un vehículo de administración acuoso, incluyendo dicho vehículo de administración uno o más adyuvantes seleccionados entre adyuvantes formadores, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, tampones, electrolitos, agentes de penetración en el tejido y agentes de ablandamiento del tejido; en el que dicho xanteno halogenado se selecciona entre el grupo constituido por 4,5,6,7-Tetrabromoeritrosina y Mono-, Di- o Tribromoeritrosina; siempre que dicho xanteno halogenado esté presente en una concentración de más de aproximadamente el 0,001% a menos de aproximadamente el 20%; y en el que dicho tratamiento fotodinámico comprende la activación empleando una luz que tiene una longitud de onda de entre aproximadamente 500 nm y 600 nm. 2.Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento comprende además al menos un resto de dirección acoplado a dicho xanteno halogenado. 3.Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho resto de dirección se selecciona entre ácidos desoxirribonucleicos (ADN), ácidos ribonucleicos (ARN), aminoácidos, proteínas, ligandos, haptenos, receptores de carbohidratos, agentes complejantes de carbohidratos, receptores de lípidos, agentes complejantes de lípidos, receptores de proteínas, agentes complejantes de proteínas, quelantes, vehículos encapsulantes, hidrocarburos alifáticos de cadena corta, hidrocarburos alifáticos de cadena larga e hidrocarburos aromáticos. 12   13