SULFENATOS COLORANTES PARA FOTOTERAPIA DUAL.
Agente fototerápico que tiene la fórmula,
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US02/19184.
Solicitante: MALLINCKRODT INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 675 MCDONNELL BLVD, P.O. BOX 5840,ST. LOUIS, MO 63134.
Inventor/es: ACHILEFU, SAMUEL, I., DORSHOW, RICHARD, B., BUGAJ, JOSEPH, E., RAJAGOPALAN,RAGHAVAN,C/O GLIATECH.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K41/00W
Clasificación PCT:
- A61K41/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales obtenidas por tratamiento de sustancias mediante energía ondulatoria o por radiación corpuscular.
Clasificación antigua:
- C07D403/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D487/22 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Sulfenatos colorantes para fototerapia dual.
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud en tramitación de los EE.UU. con n.º de serie 09/484.322, titulada "Dendrimer Precursor Dyes for Imaging", presentada el 18 de enero de 2000, que tiene los mismos inventores y cesionario que la presente invención.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agentes fototerápicos con sulfenatos colorantes y a procedimientos fototerápicos que utilizan estos compuestos.
Antecedentes de la invención
En la práctica clínica cada vez se utiliza mas la luz del infrarrojo cercano (NIR, por sus siglas en inglés). Los compuestos que absorben o emiten en la luz visible o el NIR, o en la región de longitudes de onda largas (UVA, >350 nm) del espectro electromagnético son potencialmente útiles para la tomografía óptica, la visualización endoscópica y la fototerapia. No obstante, una ventaja importante de la óptica biomédica radica en su potencial terapéutico. Se ha demostrado que la fototerapia es un procedimiento seguro y eficaz para el tratamiento de diferentes lesiones superficiales, tanto externas como internas. Su eficacia es comparable a la radioterapia, pero carece ventajosamente de la radiotoxicidad dañina para los órganos clave que no son destinatarios del tratamiento.
La fototerapia ha existido durante muchos siglos y se ha utilizado para tratar diferentes dolencias cutáneas. Ya en 1400 a.C., en la India, se utilizaban extractos vegetales (psolarenos), en combinación con la luz solar, para tratar el vitíligo. En 1903, Von Tappeiner y Jesionek utilizaron la eosina como fotosensibilizador para tratar el cáncer de piel, el lupus de la piel y el condiloma de los genitales femeninos. A lo largo de los años se ha utilizado la combinación de psolarenos y de radiación ultravioleta A (de baja energía) para tratar una amplia variedad de enfermedades dermatológicas y de manifestaciones que incluyen psoriasis, parapsoriasis, linfoma cutáneo de linfocitos T, eccema, vitíligo, alopecia areata y bilirrubinemina neonatal. Aunque se ha reconocido el potencial de la fototerapia en el cáncer desde principios de 1900, los estudios sistemáticos demuestran que su seguridad y eficacia comenzó sólo en 1967 con el tratamiento del cáncer de mama. En 1975, Dougherty et al. establecieron de manera concluyente que es posible la curación a largo plazo con la terapia fotodinámica (PDT). En la actualidad también se investigan métodos fototerápicos para tratar algunas enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis y la reestenosis vascular, para tratar la artritis reumatoide y para tratar algunas enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Chron.
Los procedimientos fototerápicos requieren fotosensibilizadores (a saber, cromóforos) que tengan una absortividad elevada. Estos compuestos deben ser, preferentemente, químicamente inertes y convertirse en activos sólo tras la irradiación con luz de una longitud de onda adecuada. La lesión del tejido específico se puede inducir con luz cuando los fotosensibilizadores se unen a los tejidos destinatarios, bien directamente o a través de la adhesión a un vehículo bioactivo. Además, si el fotosensibilizador es también un agente quimioterápico (por ejemplo, agentes antitumorales de antraciclina), entonces se puede conseguir un efecto terapéutico mejorado. Los requisitos clave para diseñar agentes fototerápicos eficaces son: a) coeficientes de extinción molar grandes, b) vidas útiles prolongadas de los tripletes, c) rendimientos elevados de oxígeno singulete y/u otros intermedios reactivos, a saber, radicales libres, nitrenos, carbenos o especies iónicas de capa abierta tales como iones cabonio y similares, d) transferencia eficaz de energía o de electrones a los componentes celulares, e) baja tendencia a agregarse en un medio acuoso, f) acción eficaz y selectiva sobre las lesiones, g) eliminación rápida desde la sangre y desde los tejidos a los que no está destinado, h) toxicidad sistémica baja e i) ausencia de mutagenicidad.
Los fotosensibilizadores operan a través de dos mecanismos diferentes, denominados tipo 1 y tipo 2. El mecanismo de tipo 1 se muestra en el esquema siguiente:
h ?
SENSIBILIZADOR
(SENSIBILIZADOR)* + TEJIDO
Los mecanismos de tipo 1 implican la transferencia directa de energía o de electrones desde el fotosensibilizador a los componentes celulares, lo que ocasiona la muerte celular. Los mecanismos de tipo 2 implican dos etapas independientes, tal y como se muestra en el esquema siguiente:
h ?
SENSIBILIZADOR
(SENSIBILIZADOR)* - 3O2 (oxígeno triplete)
1O2 (oxígeno singulete) + TEJIDO
En la primera etapa, el oxígeno singulete se genera mediante la transferencia de energía desde el estado excitado de triplete del fotosensibilizador a las moléculas de oxígeno que rodean los tejidos. En la segunda etapa, la colisión del oxígeno singulete con los tejidos provoca el daño del tejido. En los mecanismos de tipo 1 y 2, la fotorreacción prosigue a través del estado triplete más bajo del sensibilizador. Por lo tanto, se requiere que el triplete tenga una vida útil relativamente larga para que la fototerapia resulte eficaz. Por el contrario, se requiere que el triplete tenga una vida útil relativamente corta para evitar el fotodaño del tejido que causan los fotosensibilizadores.
La base biológica de la lesión del tejido llevada a cabo por los agentes fototerápicos antitumorales ha sido objeto de un estudio intensivo. Se han postulado diferentes mecanismos bioquímicos para el daño del tejido incluso aunque el tipo y el número de los fotosensibilizadores empleados en estos estudios sea relativamente pequeño. Estos mecanismos bioquímicos son como siguen: a) las células cancerosas aumentan la expresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), y los agentes de terapia fotodinámica (PDT) se unen a las LDL y a la albúmina de forma selectiva; b) la neovasculatura en proliferación captura de forma selectiva las sustancias de tipo porfirina; c) los tumores a menudo contienen un gran número de cuerpos lipídicos y, por lo tanto, son capaces de unirse a los fotosensibilizadores hidrófobos; d) una combinación de vasculatura tumoral "con fugas" y una reducción del drenaje linfático ocasionan la acumulación de porfirinas; e) las células tumorales pueden haber aumentado su capacidad para realizar la fagocitosis o la pinocitosis de los agregados de porfirina, f) los macrófagos asociados a los tumores pueden ser responsables en buena medida de la concentración de los fotosensibilizadores en los tumores; y g) las células cancerosas pueden entrar en apoptosis inducida por los fotosensibilizadores. Entre estos mecanismos, f) y g) son los más generales y, de estas dos alternativas, existe un consenso general de que f) es el mecanismo más probable por el cual se induce el efecto fototerápico de los compuestos de tipo porfirina.
La mayoría de los fotosensibilizadores conocidos en la actualidad se citan habitualmente como agentes de terapia fotodinámica (PDT) y operan a través del mecanismo de tipo 2. Por ejemplo, la Food and Drug Administration de los Estados Unidos ha autorizado recientemente la fotofrina II (un derivado de la hematoporfirina) para tratar el cáncer de vejiga, el cáncer de esófago y el cáncer de pulmón en etapa tardía. Sin embargo, se ha demostrado que la fotofrina II tiene varios inconvenientes: una baja absortividad molar (
Reivindicaciones:
1. Agente fototerápico que tiene la fórmula,
en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina, moléculas que se unen al receptor de los esteroides y moléculas que se unen al receptor de los glúcidos, y ácido dihidroxiindolcarboxílico; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, -(R5)NOCCH2O-, -(R5)NOCCH2CH2O-, -OCN(R5)-, -HNC(=S)NH-, y HNC(=O)NH-; DYE es un radical aromático o heteroaromático derivado del grupo que consiste en cianinas, indocianinas, ftalocianinas, rodaminas, fenoxazinas, fenotiazinas, fenoselenazinas, fluoresceínas, porfirinas, benzoporfirinas, escuaraínas, corrinas, croconios, colorantes azoicos, colorantes de metina, colorantes de indolenio, crelinas e hipocrelinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que comprende hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10), polihidroxialquilo(C1-C10) y polialcoxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático o heteroaromático derivado del grupo que consiste en bencenos, naftalenos, naftoquinonas, difenilmetanos, fluorenos, antracenos, antraquinonas, fenantrenos, tetracenos, naftacenodionas, piridinas, quinolinas, isoquinolinas, indoles, isoindoles, pirroles, imidiazoles, oxazoles, tiazoles, pirazoles, pirazinas, purinas, bencimidazoles, furanos, benzofuranos, dibenzofuranos, carbazoles, acridinas, acridonas, fenantridinas, tiofenos, benzotiofenos, dibenzotiofenos, xantenos, xantonas, flavonas, cumarinas y antraciclinas.
2. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de cianinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
3. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina, y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; X se selecciona del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de ftalocianinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
4. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de rodaminas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10), y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
5. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de porfirinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
6. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de benzoporfirinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
7. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de corrinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
8. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de fenotiazinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
9. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva del hipocrelinas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
10. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E se selecciona del grupo que consiste en moléculas que se unen al receptor de la somatostatina, moléculas que se unen al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor, moléculas que se unen al receptor de la neurotensina, moléculas que se unen al receptor de la bombesina, moléculas que se unen al receptor de la colecistocinina y moléculas que se unen al receptor de los esteroides; L y X se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(R5)NOC-, y -(R5)NOCCH2O-; DYE se deriva de fluoresceínas; R1 a R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C10), arilo(C5-C10) y polihidroxialquilo(C1-C10); y Ar es un radical aromático derivado del benceno.
11. Agente fototerápico según la reivindicación 1, en el que E es una biomolécula seleccionada del grupo que consiste en hormonas, aminoácidos, péptidos, peptidomiméticos, proteínas, nucleósidos, nucleótidos, ácidos nucleicos, enzimas, glúcidos, glucomiméticos, lípidos, albúminas, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, receptores, compuestos de inclusión, moléculas que se unen a receptores, poliaminoácidos, polioles, poliaminas, poliácidos, oligonucleótidos, aboroles, dendrímeros y aptámeros.
12. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en medicina.
13. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un método para tratar tumores u otras lesiones.
14. Agente fototerápico según la reivindicación 13, en el que dicho método comprende dejar que el agente fototerápico se acumule en el tumor u otra lesión y exponer el tumor u otra lesión a la luz de longitud de onda entre 300 y 950 nm con potencia y velocidad de fluencia suficientes para causar necrosis o apoptosis del tumor u otra lesión.
15. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en el que dicho método comprende administrar el agente fototerápico en una dosis de 0,1 a 500 mg/kg de masa corporal.
16. Agente fototerápico según la reivindicación 15, en el que dicho método comprende administrar el agente fototerápico en una dosis de 0,5 a 2 mg/kg de masa corporal.
17. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicho método comprende la administración parenteral.
18. Agente fototerápico según la reivindicación 17, en el que el método comprende administrar el agente fototerápico en una solución que contiene tampones, emulsionantes, tensioactivos y, opcionalmente, electrólitos, todos ellos farmacéuticamente aceptables.
19. Agente fototerápico según la reivindicación 18, en el que la solución es una suspensión o solución acuosa estéril y el agente fototerápico está presente a una concentración que oscila de 1 nM a 0,5 M.
20. Agente fototerápico según la reivindicación 19, en el que el agente fototerápico está presente a una concentración que oscila de 1 µM a 10 mM.
21. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicho método comprende la administración enteral.
22. Agente fototerápico según la reivindicación 21, en el que el método comprende administrar el agente fototerápico en una formulación que contiene tampones, emulsionantes, tensioactivos y agentes tixotrópicos.
23. Agente fototerápico según la reivindicación 22, en el que la formulación es una suspensión o disolución acuosa.
24. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicho método comprende la administración tópica.
25. Agente fototerápico según la reivindicación 24, en el que el método comprende administrar el agente fototerápico en una formulación que contiene excipientes líquidos o semisólidos.
26. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicho método comprende la administración tópica o cutánea del fotosensibilizador como una formulación en aerosol, crema, gel o solución.
27. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26, en el que E se selecciona entre compuestos que se unen a los receptores de la somatostatina, la bombesina, la neurotensina, la colecistocinina, la bacterioendotoxina sensible al calor, los estrógenos y la progesterona, y el método es para tratar tumores.
28. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26, en el que el método es para el tratamiento de los tumores colorrectal, cervical, ovárico, de pulmón y neuroendocrino.
29. Agente fototerápico según la reivindicación 28, en el que E es un compuesto que se une a los receptores de la somatostatina, la colecistocinina, la bombesina, neuroendocrino o la bacterioendotoxina sensible al calor.
30. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26, en el que E se selecciona entre los compuestos que se unen a la integrinas, a las selectinas, al factor de crecimiento del endotelio vascular, a las fibrinas, al activador tisular del plasminógeno, a la trombina, a las LDL, a las HDL, al Sialil-Lewisx y sus miméticos, y a la placa ateroesclerótica, y el método es para tratar las lesiones vasculares.
31. Agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26, en el que E es:
una hormona esteroídica y el método es para tratar las lesiones de mama y de próstata,
una molécula que se une a los receptores de la somatostatina, la bombesina o la neurotensina, y el método es para tratar tumores neuroendocrinos,
una molécula que se une al receptor de la colecistocinina y el método es para tratar el cáncer de pulmón,
una molécula que se une al receptor de la bacterioendotoxina sensible al calor (ST) o al antígeno carcinoembrionario (ACE), y el método es para tratar el cáncer colorrectal,
el ácido dihidroxiindolcarboxílico u otro intermedio biosintético productor de melanina para tratar el melanoma,
una molécula que se une al receptor de la integrina o a la placa ateroesclerótica para tratar las enfermedades vasculares, o
una molécula que se une a la placa amiloide para tratar las lesiones cerebrales.
32. Composición de diagnóstico o terapéutica para la administración enteral, parenteral, tópica o cutánea, que comprende el agente fototerápico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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