NUEVO DERIVADO DE ACIDO LIPOICO Y SU USO.

Un quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I),

en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está unido por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo

Nuevo derivado de ácido lipoico y su uso.

La presente invención se refiere a derivados de ácido a-lipoico, sales farmacológicamente aceptables del mismo y aplicaciones del mismo.

Fundamentos de la técnica

El ácido alfa-lipoico (también conocido como ácido tióctico o ácido 6,8-ditiooctanoico), un coenzima que se da en la mitocondria, tiene actividad anti-oxidante y atrae la atención como un agente terapéutico para una variedad de enfermedades patológicas inducidas por estrés oxidativo, tal como arteriosclerosis y cataratas. Su compuesto en estado reducido, ácido dimercaptooctanoico, actúa para restaurar las formas reducidas del glutatión o vitamina C desde sus formas oxidadas.

Se conoce una clase de derivados de ácido a-lipoico, a-lipoilaminoácidos, en que el ácido a-lipoico está unido a glicina, metionina, ácido glutámico, valina o similares, respectivamente (Publicación de Patente Japonesa núm. S42-1286 y su correspondiente Patente de EE.UU. núm. 3.238.224). La Publicación de Solicitud de Patente Japonesa núm. 2000-169371 describe una sal de ácido a-lipoilaminoetilsulfónico con imidazol y su uso como un mejorador de la actividad de la glutatión reductasa.

Sobre el anterior fundamento, los actuales inventores tuvieron éxito en la síntesis eficiente de quelatos metálicos y sus sales farmacológicamente aceptables de las formas reducidas (formas dihidro) de nuevos a-lipoilaminoácidos, encontraron que estos compuestos poseen una actividad inhibidora de tirosinasa, una actividad supresora de la producción de melanina y una actividad inhibidora de la elastasa, y completaron la presente invención a lo largo de estudios adicionales.

Descripción de la invención

Así, la presente invención se refiere a:

(1) un quelato de N-(6,8-dimercatooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I),

en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está enlazado por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo (se denominará en adelante como el compuesto actual),

(2) el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc de la fórmula (I) identificada anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-a-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-ß-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-?-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-d-aminoácido de metal, y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-e-aminoácido de zinc,

(3) el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc de la fórmula (I) identificada anteriormente o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-aminoetanosulfónico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc, quelato de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-6-aminohexanoico de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-?-amino-n-butírico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-fenilalanina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)antranílico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de zinc,

(4) un medicamento que comprende el compuesto o unas sales farmacológicamente aceptables del mismo definido en uno de (1)-(3) anteriores,

(5) un medicamento que comprende el compuesto de uno de (1) a (3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas,

(6) un preparado cosmético que comprende el compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo definido en uno de (1)-(3) anteriores,

(7) el uso del preparado cosmético de (6) para evitar arrugas de la piel, mantener la belleza de la piel o mantener la extensibilidad de la piel,

(8) el compuesto de cualquiera de (1) a (3) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de la enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.

El compuesto actual es de una estructura que consiste en un ácido a-lipoico que está unido a una amida con un aminoácido y un metal quelatado con él, y es un compuesto nuevo que no se ha encontrado en la literatura. En la presente invención, aminoácido significa a-aminoácido, ß-aminoácido, ?-aminoácido, d-aminoácido y e-aminoácido, que tienen en su molécula un grupo carboxilo junto con un grupo amino y ácido aminometilciclohexanoico y ácido antranílico, además de ácido aminoetanosulfónico (taurina), que tiene en la molécula un grupo ácido sulfónico junto con un grupo amino. Ejemplos de a-aminoácidos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, tirosina, cisteina, metionina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, lisina, histidina, fenilalanina y triptófano. Ejemplos de ß-aminoácidos incluyen ß-alanina. Ejemplos de ?-aminoácidos incluyen ácido ?-amino-n-butírico (GABA) y carnitina. Ejemplos de d-aminoácidos incluyen ácido 5-aminolevulínico y ácido 5-aminovalérico. Ejemplos de e-aminoácidos incluyen ácido 6-aminohexanoico. Entre esos aminoácidos, se prefieren ácido antranílico, ácido aminoetanosulfónico, metionina, fenilalanina, ácido ?-amino-n-butírico y ácido 6-aminohexanoico.

Como el metal en los quelatos metálicos de la presente invención, se emplea el zinc, que es un metal divalente. El compuesto actual es un compuesto estable, fácilmente purificado.

Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables del compuesto actual incluyen sales de metales alcalinos como sal de sodio y sal de potasio y sales de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio y sal de magnesio. Cualquier otra sal puede emplearse como se desee para el propósito de la presente invención en la medida en que sean farmacológicamente aceptables.

Además, también se incluyen en la presente invención monohidratos, dihidratos, hidratos, 1/3 hidratos, hidratos, 2/3 hidratos, 3/2 hidratos y 6/5 hidratos.

En general, para la síntesis de a-lipoilaminoácidos, compuestos intermedios, un aminoácido se esterifica con su grupo carboxilo para tener el grupo protegido, después se convierte a una amida de ácido con ácido a-lipoico usando un agentes de deshidratación condensación, y finalmente se somete a saponificación. Sin embargo, la síntesis es difícil por este método donde se emplea ácido aminoetanosulfónico.

El compuesto actual puede sintetizarse como se desee por, o según, por ejemplo, el siguiente esquema de síntesis.

(En las fórmulas, A y M son como se definen anteriormente).

Como un resultado de un estudio para una producción eficiente de a-lipoilaminoácido, un intermedio para el compuesto actual, se encontró que el a-lipoilaminoácido pretendido se obtiene con alto rendimiento cuando se sintetiza por el método del anhídrido de ácido mezclado (MA). Brevemente, el ácido a-lipoico disuelto en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, etc.) se hace reaccionar con un reactivo de anhídrido de ácido mezclado tal como un éster de ácido carbónico halogenado (tal como cloruro de etilcarbonilo, cloruro de butilcarbonilo), cloruro de isobutiloxicarbonilo, cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo y similares, para formar un anhídrido de ácido mezclado del ácido a-lipoico de -15 a -5ºC en presencia de amina terciaria (tal como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina (NMM)). La longitud de tiempo de la reacción es de 1-2 minutos a varias decenas de minutos. Entonces, se añade un aminoácido disuelto en alcohol, agua o una disolución de mezcla de los mismos en presencia de una base (tal como hidróxido sódico, hidróxido de potasio, o una amina terciaria tal como trietilamina o tributilamina) y se hace reaccionar. La posterior recristalización a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo, agua...

1. Un quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc representado por la siguiente fórmula (I),

en la que M denota zinc y A denota un aminoácido que está unido por medio de N, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.

2. El quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc según la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-a-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-ß-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-?-aminoácido de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-d-aminoácido de zinc y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)-e-aminoácido de zinc.

3. El quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc según la reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en el que el quelato de N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoácido de zinc se selecciona del grupo que consiste en quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aminoetanosulfónico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)glicina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)aspártico de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil-6-aminohexanoico de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-?-amino-n-butírico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)fenilalanina de zinc, quelatos de ácido N-(6,8-dimercaptooctanoil)-antranílico de zinc, quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)metionina de zinc y quelatos de N-(6,8-dimercaptooctanoil)cisteina de zinc.

4. Un medicamento que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o unas sales farmacológicamente aceptables del mismo.

5. Un medicamento que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.

6. Un preparado cosmético que comprende el compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El uso del preparado cosmético según la reivindicación 6, para evitar arrugas de la piel, mantener la belleza de la piel o mantener la extensibilidad de la piel.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para usar en la profilaxis o tratamiento de enfermedad cardiovascular isquémica, isquemia cerebral, arteriosclerosis, diabetes mellitus o cataratas.