Compuestos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo y su uso.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula,

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

- A es, independientemente:

- Ar es, independientemente, fenilo, piridinilo o pirimidinilo; y

- p es, independientemente, un número entero de 0 a 3;

y en la que:

q es, independientemente, un número entero de 0 a 3;

y en la que:

- RSN es, independientemente, -H o alquilo C1-4 alifático saturado;

y en la que:

- DQ es, independientemente, -D1-Q1 o -D2≥O;

- D1- es, independientemente, ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, cicloheptano-di-ilo, biciclo[3.1.1]heptano-diilo o biciclo[3.2.1]octano-di-ilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RD;

- D2≥ es, independientemente, ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, cicloheptano-il-ilideno,

biciclo[3.1.1]heptano-il-ilideno o biciclo[3.2.1]octano-il-ilideno, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -RD;

cada -RD se selecciona, independientemente, entre -F, -Cl, -Br, -I, -RDD, -CF3, -OH, -ORDD, -NH2, -NHRDD y -NRDD 2; y

cada -RDD es, independientemente, alquilo C1-4 alifático saturado;

y en la que -Q1 se selecciona, independientemente, entre:**Fórmula**

Compuestos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo y su uso Campo técnico

La presente invención se refiere, en general, al campo de los compuestos terapéuticos, y más específicamente, a ciertos compuestos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo (denominados colectivamente en el presente documento "compuestos APSAC"). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos y dichas composiciones, tanto /n v/'fro como /n v/vo, en el tratamiento, por ejemplo, de la inflamación y/o de la destrucción de las articulaciones y/o de la pérdida ósea; de trastornos mediados por la activación excesiva y/o inapropiada y/o prolongada del sistema inmune; de trastornos inflamatorios y autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, soriasis, artritis soriásica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante y similares; de trastornos asociados con la pérdida ósea, tales como la pérdida ósea asociada con la actividad excesiva de los osteoclastos en la artritis reumatoide osteoporosis, enfermedad ósea asociada con el cáncer, la enfermedad de Paget y similares, etc.; y del cáncer, tal como una neoplasia maligna hematológica, un tumor sólido, etc.

Antecedentes

En el presente documento, se cita una serie de patentes y publicaciones con el fin de describir y desvelar de manera más completa el estado de la técnica a la que pertenece la invención.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto Indique lo contrario, se entenderá que el término "comprender", y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", Implican la inclusión de un número entero o una etapa o un grupo de números enteros o de etapas indicados, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa ni grupo de números enteros o de etapas.

Cabe señalar que, tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" Incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de tales portadores, y similares.

Normalmente, en el presente documento, los intervalos se expresan de "aproximadamente" un determinado valor y/o a "aproximadamente" otro determinado valor. Cuando se expresa dicho intervalo otra realización incluye de un determinado valor y/o al otro determinado valor. Del mismo modo, cuando los valores se expresan como aproximaciones mediante el uso del modificador "aproximadamente", se entenderá que el valor en particular forma

otra realización.

La presente divulgación incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. No se admite que la información proporcionada en el presente documento sea técnica anterior o pertinente para la presente invención reivindicada, ni que ninguna publicación a la que se haga referencia específica o implícitamente sea la técnica anterior.

Artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por inflamación dolorosa, rigidez, pérdida de movimiento, y destrucción de cartílago y de hueso. La AR se caracteriza por una inflamación de la membrana sinovial de múltiples articulaciones, y afecta comúnmente a las articulaciones de la muñeca y de las manos, pudiendo afectar también a los codos, los hombros, las caderas, el cuello y las rodillas; la evidencia final de la AR es la destrucción de las articulaciones. La AR es una enfermedad común, que se calcula que afecta hasta al 1 % de los adultos del mundo desarrollado, teniendo las mujeres más del doble de probabilidad de ser afectadas, y tendiendo más del 30 % de los pacientes a volverse gravemente discapacitados en un plazo de 20 años (véase, por ejemplo, Feldmann ef a/., 2006). La AR es una de las causas más importantes de discapacidad en el mundo occidental, y se asocia con una reducción significativa de la calidad de vida, así como, de no tratarse, con el aumento de la mortalidad. La enfermedad se puede presentar a cualquier edad, siendo las personas con edades comprendidas entre los 40 y los 70 años las más comúnmente afectadas.

Todavía se desconoce la causa exacta de la AR, pero es altamente compleja y puede implicar la combinación de una serie de factores que conducen al desarrollo de autoanticuerpos, a la formación de complejos inmunes, a la producción de citocinas proinflamatorias, a la angiogénesis y, finalmente, a la pérdida ósea y de cartílago (véase, por ejemplo, Klareskog ef a/., 2006; Ziff ef a/., 1990; Weissmann ef a/., 2006; Firestein ef a/., 2005). Estos factores incluyen una respuesta inmune anómala causada por la reducción de la autotolerancia o un desencadenante biológico tal como la reacción a factores ambientales, a agentes infecciosos o a un estímulo hormonal (véase, por ejemplo, Klareskog ef a/., 2006); los anticuerpos contra el fragmento Fe de IgG, conocido como factor reumatoide, están presentes en el 60-80 % de los adultos con AR (véase, por ejemplo, Weissmann ef a/., 2006), pero se

desconoce s¡ este factor es responsable de iniciar la cascada inflamatoria o se genera en una etapa posterior y propaga el proceso (véase, por ejemplo, Weissmann ef a/., 2006); también hay una notable predisposición genética a la enfermedad, como se muestra por la presencia de anticuerpo HLA-DR4 en el 70 % de los pacientes (véase, por ejemplo, Klareskog efa/., 2006).

A nivel celular, el desarrollo de la artritis reumatolde generalmente comienza con la infiltración de los linfocitos T en la membrana slnovlal que recubre la articulación afectada. Esto conduce a la activación de macrófagos, monocitos y fibroblastos slnovlales (véase, por ejemplo, Firestein, 1996) a través del contacto célula-célula y la liberación de varias citocinas, incluyendo TNFa e IL-1 (véase, por ejemplo, Feldmann, 1996). La activación de estas células conduce a la sobreproducción de varias citocinas proinflamatorias, de las cuales las más importantes son TNFa, IL-1 e IL-6 (véase, por ejemplo, Brennan efa/., 1996; Mclnnes efa/., 2005). Estas citocinas proinflamatorias desempeñan entonces un papel decisivo en la orquestación de varias cascadas de transducción de señales complejas, incluyendo las vías de NFxB, MAPK y Jak/STAT (véase, por ejemplo, Firestein ef a/., 1999) que conducen a la inducción de genes que codifican diversos productos que propagan la respuesta inflamatoria y también potencian la destrucción del tejido. Estos productos incluyen enzimas degradantes de tejido tales como colagenasas, metaloproteasas de la matriz, catepsinas y otros factores proinflamatoños tales como selectinas, integñnas, leucotñenos, prostaglandinas, qulmloclnas y otras citocinas. Además, TNFa e IL-1 también inducen la expresión de RANKL.

RANKL es un factor esencial para la generación de osteoclastos (véase, por ejemplo, Tanaka ef a/., 2003; Roodman, 2006) y la producción de RANKL regulada positivamente conduce a una mayor diferenciación de los osteoclastos y, finalmente, a la destrucción ósea (véase, por ejemplo, Tanaka ef a/., 2003; Roodman, 2006). La respuesta Inflamatoria conduce a la acumulación de muchos leucocitos y poblaciones de factores inmunes dentro de la articulación afectada y también a la hiperplasia de los sinoviocitos de tipo A y tipo B (véase, por ejemplo, Firestein ef a/., 2005), lo que conduce al engrosamiento y a la vascularización de la membrana sinovial, formándose un tejido destructivo y agresivo conocido como pannus. El pannus contiene tanto osteoclastos, que destruyen el hueso, como metaloproteasas, que siguen con la destrucción del cartílago.

Tratamiento de la artritis reumatoide

Los primeros tratamientos para la AR se centraron en el control de los síntomas de la enfermedad, principalmente mediante la reducción de la inflamación, en lugar de retardar la progresión de la enfermedad. Estos fármacos Incluyen los AINE tales como aspirina, diclofenaco y naproxeno y, hasta hace poco, los fármacos COX-2 selectivos Celebrex^ y Vloxx^ también se usaban ampliamente. Posteriormente, la inflamación se controlaba mediante glucocorticoldes, y su combinación con los AINE proporcionó un control de la inflamación razonablemente eficaz a corto plazo. Más recientemente, se ha introducido un enfoque más agresivo para el tratamiento de la AR comenzando al Iniciarse la enfermedad, usando los denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), que actúan para retardar o incluso prevenir la progresión de la enfermedad. Estos incluyen una serie de fármacos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

- Ares, independientemente, fenilo, piridinilo o pirimidinilo; y

- p es, independientemente, un número entero de 0 a 3;

y en la que:

q es, independientemente, un número entero de 0 a 3; y en la que:

- RS^ es, independientemente, -H o alquilo Ci-4al¡fát¡co saturado; y en la que:

- DQ es, independientemente, -D^-Q^ o -D^=0;

- Di- es, independientemente, ciclopentano-di-ilo, ciclohexano-di-ilo, cicloheptano-di-ilo, b¡ciclo[3.1.1]heptano-d¡- ilo o b¡ciclo[3.2.1]octano-d¡-¡lo, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -R°;

D2= es, independientemente, ciclopentano-il-ilideno, ciclohexano-il-ilideno, cicloheptano-il-ilideno, bic¡clo[3.1.1]heptano-¡l-¡l¡deno o b¡c¡clo[3.2.1]octano-il-¡l¡deno, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos -R°;

cada -R° se selecciona, independientemente, entre -F, -Cl, -Br, -I, -R°°, -CF3, -OH, -OR°°, -NH2, -NHR°° y -NR°°2; y

cada -R°° es, independientemente, alquilo C1-4 alifático saturado; y en la que -Qi se selecciona, independientemente, entre:

en la que:

- A es, independientemente:

o i"

U

en los que:

cada -R^ es, independientemente, -H, -R°N o -R°^;

cada -R2^ es, independientemente, -H, -R°N o -R°^;

cada -R^^ es, independientemente, alquilo Ci-4alifático saturado;

cada -R^, si está presente, es, independientemente, fluoroalquilo C1-4 alifático saturado;

o

-NR1NR2N gg independientemente, azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfollno, tlomorfollno, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, Independientemente, entre alquilo C14 alifático saturado;

-R1A es, Independientemente, -H, -R° o -R^; y

-R2A es, Independientemente, -H, -R° o -R^;

o -RiA y -R2A forman juntos un grupo alquileno C2 4 alifático saturado;

-RiB es, Independientemente, -H, -R° o -R^; y -R^ es, Independientemente, -H, -R° o -R^; o -R^ y -R^^ forman juntos un grupo alquileno C2 4 alifático saturado; o -R1B y -R2B forman juntos =0;

-R3A es, Independientemente, -H, -R° o -R^; y

-R^ es, Independientemente, -H, -R° o -R^;

o -R3A y -R4A forman juntos un grupo alquileno C2 4 alifático saturado;

-R5A es, Independientemente, -H, -R°, -Ff o -R**; y

-R3A es, independientemente, -H, -R° o -R^;

o -R3A y -R6A forman juntos un grupo alquileno C2 4 alifático saturado;

-R3B es, independientemente, -H, -R° o -R^; y

-R4B es, independientemente, -H, -R° o -R^;

o -R3B y -R4B forman juntos un grupo alquileno C2 4 alifático saturado;

-R3B es, independientemente, -H, -R°, -R^, -OH o -OR°; y -R3B es, independientemente, -H, -R° o -R^; o -R3B y -R6B forman juntos un grupo alquileno C2 4 alifático saturado; cada -RC es, independientemente, alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RB es, independientemente, fluoroalquilo C1.4 alifático saturado;

-R° es, independientemente, alquilo C14 alifático saturado;

-R-* es, independientemente, -NH2, -NHR^\ -NR^'2 o -NR^RJN3. cada -RJN' es, independientemente, alquilo C1-4 alifático saturado; y

-NRJN2RJN3 gg independientemente, azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, entre alquilo C14 alifático saturado;

y en los que cada -R* es, independientemente: -F, -Cl.- Br, -I, -Rxx, -OH, -OR**, -SH, -SRXx, -CF3, -OCF3, -SCF3, - NH2, -NHRxx, -NR**2, -NRXYRiz, -C(=0)Rxx, -0C(=0)RXX, -C(=0)0H, -C(=0)0RXx, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRxx,. C(=0)NRXX2, -C(=0)NRWRzz, -0C(=0)NH2, -OC(=0)NHRxx, -0C(=0)NRXX2, -OC(=0)NRXYRzz, -NHC(=0)RXx, -NRXXC(=0)RXX -NHC(=0)0RXX, -NRXXC(=0)0RXX, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHRxx, -NHC(=0)NRXX2, -NHC(=0)NR^Rzz^ -NRXXC(=0)NH2, -NRXXC(=0)NHRXX, -NRXXC(=0)NRXX2, -NRXX'C(=0)NR^R^, -CN, -NO2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHRXX, -S(=0)2NRXX2, -S(=0)2NRYYRZZ, -S(=0)Rxx, -S(=0)2Rxx, -0S(=0)2RXx, -S(=0)20H o -S(=0)20RXX;

cada -Rxx es, independientemente, alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o bencilo, en donde dicho fenilo o bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -Rxxx, - OH, -ORXXX o -SRXxx^ en los que

cada -Rxxx gg independientemente, alquilo C1-4 alifático saturado; y

cada -NRYYRZZ gg independientemente, azetidino, pirrolldino, ¡mldazolidino, pirazolldlno, piperidino, plperazino, morfolino, tlomorfolino, azepino o diazepino, cada uno opclonalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, Independientemente, entre alquilo C1-4 alifático saturado.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

cada -Rx es, independientemente, -F, -Cl, -Br, -I, -Rxx, -OH, -ORXx, -SRXx, -CF3, -OCF3, -CN o -NO2; y cada -Rxx es, independientemente, alquilo C1-4 alifático saturado.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que -A es, independientemente:

en el que:

=W- es -CH= y -Y= es -CH=;

-Rxz es, independientemente, -H o -RX2S;

-RX" es, independientemente, -H o -RX"S;

-Rxzs es, independientemente, -RX; y -RX"s es, independientemente, -Rx.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que -A es, independientemente:

en la que:

=W- es -CH= y -Y= es -N=;

-RX2 es, independientemente, -H o -RX2S;

-RX" es, independientemente, -H o -RX"S¡

-Rxzs es, independientemente, -RX; y -RX"S gg independientemente, -RX.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en el que:

-RX2 es, independientemente, -RX2S; y -RX" es, independientemente, -RX"s.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que:

-RX2S es, independientemente, -F, -Cl o -CF3; y -RX"S es, independientemente, -F, -Cl o -CF3.

en los que:

W-Y

R

W-Y

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que:

-RX2S es, independientemente, -F; y -RX4S es, independientemente, -F.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que:

-RX2S es, independientemente, -Cl; y -RX4S es, independientemente, -Cl.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo fenileno principal:

-Rxci es, Independientemente, -H o -RXCC;

-RXC2 es, Independientemente, -H;

cada -Rxee gg independientemente, -F, -Cl, o -Rxccc. y

cada -Rxccc gg independientemente, -Me o -Et.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que:

-Rxci es, independientemente, -H; y -RXC2 es, independientemente, -H.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que -R^ es,

independientemente, H.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -DQ es, independientemente, -D'-Q^.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que -D'- es,

independientemente, ciclohexano-1,4-di-ilo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que -D^- es,

independientemente, 4-metil-ciclohexano-1,4-di-ilo.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que -Qi es,

independientemente:

R

es:

en la que:

OH

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que -Qi es, independientemente:

------COH

R

en el que:

-R'A es, independientemente, -H o -R°;

-R2A es, independientemente, -H o -R°; y cada -RC es, independientemente, -Me o -Et.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que -Q' es, independientemente:

R

1N

N

R

2N

en la que: bien:

-RiN es, independientemente, -H o -R°^;

-R2N es, independientemente, -H o -R°^; y cada -RC" es, independientemente, -Me o -Et;

o:

-NR1NR2N gg independientemente, pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, entre alquilo Ci-4alifát¡co saturado.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que -Qi es, independientemente:

------C-----N

}!}M R="

en la que:

-R1B es, independientemente, -H o -RC;

-R^ es, independientemente, -H o -RC; y cada -R^ es, independientemente, -Me o -Et;

y en la que:

bien:

-R^ es, independientemente, -H o -R^;

-R^ es, independientemente, -H o -R^; y cada -RC'' es, independientemente, -Me o -Et;

o:

-NR1NR2N gg independientemente, pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados, independientemente, entre alquilo Ci-4alifát¡co saturado.

19. Un compuesto de cuerdo con la reivindicación 1, en el que:

-A es, independientemente:

en la que:

=W- es -CH= y -Y= es -CH=;

-RX2 es, independientemente, -RX2S; -RX4 es, independientemente, -RX4S; -RX2S es, independientemente, -F; y -RX4S es, independientemente, -F;

el grupo fenileno principal:

es:

en el que:

-RXC1 es, independientemente, -H; y -RXC2 es, independientemente, -H;

-RSN es, independientemente, -H;

-DQ es, independientemente, -D1-Q1;

-D1- es, independientemente, 4-metil-ciclohexano-1,4-di-ilo; y -Qi es, independientemente:

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

(ABD903).

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto, o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:

(ABD735).

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto, o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:

(ABD836).

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto, o una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:

15 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el siguiente compuesto, o una sal, un hidrato o un

solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 24 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

26. Un método de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en un método de

tratamiento:

un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune;

un trastorno asociado a inflamación y/o a activación del sistema inmune;

un trastorno mediado por la activación excesiva y/o inapropiada y/o prolongada del sistema inmune;

inflamación;

un trastorno asociado a inflamación o a activación del sistema inmune; artritis reumatoide; soriasis; artritis soriásica;

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); aterosclerosis; espondilitis anquilosante; enfermedad inflamatoria intestinal;

una respuesta inmune que conduce al rechazo de un órgano o de un injerto tras un trasplante;

un tumor que sobreexpresa TNFa, IL-1, RANKL o NFxB, o en el que la inhibición de TNFa, IL-1, RANKL o NFxB

facilita o mejora la acción de agentes tumoricidas citotóxicos;

una neoplasia maligna hematológica;

una neoplasia maligna hematológica asociada a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación;

mieloma múltiple, leucemia o linfoma;

mieloma múltiple, leucemia o linfoma asociado a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación;

un cáncer de tumor sólido;

un cáncer de tumor sólido asociado a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación; cáncer de vejiga, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma; cáncer de vejiga, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma asociado a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación; linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda; una neoplasia maligna hematológica asociada a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a señalización aberrante de las caspasas;

linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda asociado a la inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a señalización aberrante de las caspasas; carcinoma de células renales, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células básales;

un cáncer de tumor sólido asociado a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a la señalización aberrante de las caspasas;

carcinoma de células renales, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células básales asociado a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a la señalización aberrante de las caspasas; pérdida ósea;

destrucción de las articulaciones;

pérdida ósea asociada con artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad

ósea de Paget;

artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; neoplasia ósea; o

aflojamiento aséptico de implantes protésicos.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:

un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune;

un trastorno asociado a inflamación y/o a activación del sistema inmune;

un trastorno mediado por activación excesiva y/o inapropiada y/o prolongada del sistema inmune;

inflamación;

un trastorno asociado a inflamación o a activación del sistema inmune; artritis reumatoide; soriasis; artritis soriásica;

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC);

aterosclerosis;

espondilitis anquilosante;

enfermedad inflamatoria intestinal;

una respuesta inmune que conduce al rechazo de un órgano o de un injerto tras un trasplante;

un tumor que sobreexpresa TNFa, IL-1, RANKL o NFxB, o en el que la inhibición de TNFa, IL-1, RANKL o NFxB

facilita o mejora la acción de agentes tumoricidas citotóxicos;

una neoplasia maligna hematológica;

una neoplasia maligna hematológica asociada a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación;

mieloma múltiple, leucemia o linfoma;

mieloma múltiple, leucemia o linfoma asociado a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación;

un cáncer de tumor sólido;

un cáncer de tumor sólido asociado a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación; cáncer de vejiga, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma; cáncer de vejiga, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de tiroides o melanoma asociado a activación de NFxB, a señalización aberrante de NFxB o a inflamación; linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda; una neoplasia maligna hematológica asociada a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a señalización aberrante de las caspasas;

linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de células del manto o leucemia linfoblástica aguda asociado a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a señalización aberrante de las caspasas; carcinoma de células renales, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células básales;

un cáncer de tumor sólido asociado a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a señalización aberrante de las caspasas;

carcinoma de células renales, cáncer de mama (de mujer y/o de varón), cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de colon o ameloblastoma de células básales asociado a inactivación o a alteración de la inducción de caspasas o a señalización aberrante de las caspasas; pérdida ósea;

destrucción de las articulaciones;

pérdida ósea asociada a artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad

ósea de Paget;

artritis reumatoide, osteoporosis, enfermedad ósea asociada a cáncer o enfermedad ósea de Paget; neoplasia ósea; o

aflojamiento aséptico de implantes protésicos.