Un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo,

en dondem es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; X es C(=O) o CHR8; en donde R8 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C(=O)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquil(C1-6alquilo) o hidroxiC1-6alquil(arilC1-6alquilo); es -CR9=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; en dondecada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo, o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C1-6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquil- piperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquilpiperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquiloxi, heteroarilC1-6alquiloxi, feniltio, hidroxi C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C3-7 cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, ciano C1-6alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi; o R4 y R5 pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1, entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado de en dondecada uno de R10 o R11 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil- carboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxi- carbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-C(=O)r)-(CHR19)u-R13R14; en donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-12alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1-6alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; en donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC1-6alquilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C1-6alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo o C1-6alquiloxi; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; con la salvedad de que cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R2 se encuentran en la posición meta; s es 0; y t es 0; entonces Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9)

Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los inhibidores descritos, composiciones que comprenden los mismos y su uso como medicamento.

p53 es una proteína supresora de tumores que juega un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y la detención del crecimiento celular/apoptosis. En condiciones normales, la semi-vida de p53 es muy corta y por consiguiente el nivel de p53 en las células es bajo. En cambio, en respuesta al deterioro del DNA celular o al estrés celular (v.g. activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia), los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de cierto número de genes que impulsa a la detención del crecimiento celular o a los procesos de apoptosis. Así pues, una función importante de p53 es prevenir la proliferación incontrolada de las células deterioradas y proteger de este modo el organismo contra el desarrollo del cáncer.

MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. El mismo forma un bucle autorregulador negativo por fijación al dominio de transactivación amino-terminal de p53 y por consiguiente MDM2 inhibe a la vez la capacidad de p53 para activar la transcripción y direcciona p53 para la degradación proteolítica. En condiciones normales, este bucle regulador es responsable del mantenimiento de los niveles bajos de p53. En cambio, en los tumores con p53 de tipo salvaje, la concentración de equilibrio de p53 activa puede aumentarse por antagonización de la interacción entre MDM2 y p53. Esto dará como resultado el restablecimiento de los efectos pro-apoptóticos y anti-proliferativos mediados por p53 en dichas células tumorales.

MDM2 es un proto-oncogén celular. La sobre-expresión de MDM2 ha sido observada en una serie de cánceres. MDM2 se sobreexpresa en una diversidad de tumores debido a la amplificación génica o a transcripción o traducción incrementadas. El mecanismo por el cual la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está relacionado al menos en parte con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2, la función protectora de p53 está bloqueada y por consiguiente las células son incapaces de responder al deterioro del DNA o al estrés celular por aumento de los niveles de p53, conduciendo a la detención del crecimiento celular y/o la apoptosis. Así, después del deterioro del DNA y/o el estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar proliferando y asumen un fenotipo tumorígeno. En estas condiciones, la disrupción de la interacción de p53 y MDM2 podría liberar la p53 y permitir así el funcionamiento de las señales normales de cesación del crecimiento y/o de la apoptosis.

MDM2 puede tener también funciones separadas además de la inhibición de p53. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interacciona directamente con el factor de transcripción E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncogénicas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una semejanza notable con el dominio de p53 de fijación de MDM2. Dado que las interacciones de MDM2 con p53 y E2F1 están localizadas en el mismo sitio de fijación en MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p3 no sólo activen la p53 celular, sino que modulen además las actividades de E2F1, que están disreguladas comúnmente en las células tumorales.

Asimismo, la eficacia terapéutica de los agentes de deterioro del DNA utilizados actualmente (quimioterapia y radioterapia), puede estar limitada por la regulación negativa de p53 por MDM2. Así, si se interrumpe la inhibición de p53 por retroalimentación de MDM2, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes por restablecimiento de la función de p53 de tipo salvaje que conduce a apoptosis y/o inversión de la resistencia a los fármacos asociada con p53. Se demostró que la combinación de los tratamientos de inhibición de MDM2 y deterioro del DNA in vivo conducía a efectos anti-tumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, vol. 103, 691-694, 2000).

Así pues, la disrupción de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo salvaje, podría exhibir incluso efectos anti-proliferativos en células tumorales que estén desprovistas de p53 funcional y por consiguiente puedan sensibilizar las células tumorígenas para la quimioterapia y la radioterapia.

Antecedentes de la invención

JP 11130750, publicado el 18 de mayo de 1999 describe, entre otros compuestos, derivados de fenilaminocarbonilindolilo sustituidos como antagonistas de los receptores de 5-HT. EP 1129074, publicado el 18 de mayo de 2000, describe amidas del ácido antranílico como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y útiles en el tratamiento de trastornos angiogénicos.

EP 1317443, publicado el 21 de marzo de 2002, describe derivados tricíclicos de aminas terciarias, útiles como moduladores de los receptores de quimioquinas CXCR4 o CCR5 para tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la inmunodeficiencia de los felinos.

EP 1379239, publicado el día 10 de octubre de 2002, describe N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT₆. De modo más particular, se describen

6-cloro-N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,

N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,

y 5-metoxi-N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,

WO 00/15357, publicado el 23 de marzo de 2000, proporciona derivados de piperazina-4-fenilo como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. EP 1137418, publicado el 8 de junio de 2000, proporciona compuestos tricíclicos para restablecimiento de la estabilidad de conformación de una proteína de la familia p53.

WO 03/041715, publicado el 22 de mayo de 2003, describe 1,4-benzodiazepinas sustituidas y los usos de las mismas como inhibidores de las interacciones MDM2-p53. WO 03/52359, publicado el 26 de junio de 2003, proporciona cis-2,4,5-trifenilimidazolonas que inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos afines a p53 y tienen actividad antiproliferativa.

WO 04/05278, publicado el 15 de enero de 2004, describe compuestos de bisarilsulfonamida que se fijan a MDM2 y pueden utilizarse en la terapia del cáncer.

Continúa existiendo necesidad de moléculas pequeñas eficaces y potentes que inhiban las interacciones entre MDM2 y p53.

Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o en potencia farmacológica.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona compuestos, composiciones para inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 y métodos de inhibición de dichas interacciones para el tratamiento del cáncer. Adicionalmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la mejora de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.

Esta invención concierne a compuestos de fórmula (I).

Un compuesto de fórmula (I),

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde

m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces...

1. Un compuesto de fórmula (I),

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde

m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

X es C(=O) o CHR⁸; en donde

R⁸ es hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, C(=O)-NR¹⁷R¹⁸, hidroxicarbonilo, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC_1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquil(dihidroxi)C_1-6alquilo o C_1-6alquiloxi(hidroxi)C_1-6alquilo;

R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquilo, di(C_1-6alquil)aminoC_1-6alquilo, arilC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquil(C_1-6alquilo) o hidroxiC_1-6alquil(arilC_1-6alquilo);

es -CR⁹=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR⁹-CH< o -CHR⁹-N<; en donde

cada R⁹ es independientemente hidrógeno o C_1-6alquilo;

R¹ es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-12alquilo, o C_1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_1-6alquiloxi, mono- o di(C_1-6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_1-6alquilpiperazinilo, arilC_1-6alquil- piperazinilo, heteroarilC_1-6alquilpiperazinilo, C_3-7cicloalquilpiperazinilo y C_3-7cicloalquilC_1-6alquilpiperazinilo;

R² es hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, arilC_1-6alquiloxi, heteroarilC_1-6alquiloxi, feniltio, hidroxi C_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_3-7 cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;

R³ es hidrógeno, C_1-6alquilo, heteroarilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;

R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, polihaloC_1-6alquilo, ciano, ciano C_1-6alquilo, hidroxi, amino o C_1-6alquiloxi; o

R⁴ y R⁵ pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;

R⁶ es hidrógeno, C_1-6alquiloxicarbonilo o C_1-6alquilo; cuando p es 1, entonces R⁷ es hidrógeno, arilC_1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC_1-6alquilo;

Z es un radical seleccionado de

en donde

cada uno de R¹⁰ o R¹¹ se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_1-6alquilo, nitro, polihaloC_1-6alquilo, ciano, cianoC_1-6alquilo, tetrazoloC_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilC_1-6alquilo, aril(hidroxi)C_1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C_1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C_1-6alquilcarbonilo, arilC_1-6alquilcarbonilo, heteroarilC_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquiloxi, C_3-7cicloalquilcarbonilo, C_3-7cicloalquil(hidroxi)C_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquil- carboniloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi- carbonilC_2-6alquenilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_1-6alquilo, aminoC_1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_1-6alquilo y -(CH₂)_v-C(=O)_r)-(CHR¹⁹)_u-R¹³R¹⁴; en donde

v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;

R¹⁹ es hidrógeno o C_1-6alquilo;

R¹² es hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_1-6alquiloxi y arilo, o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C_1-6alquiloxi;

R¹³ y R¹⁴ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-12alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquilsulfonilo, arilC_1-6alquilcarbonilo, C_3-7cicloalquilo, C_3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶, C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC_1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC_1-6alquilo; o R¹³ y R¹⁴ junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_1-6alquilo, arilC_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo y C_3-7cicloalquilC_1-6alquilo; en donde

k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;

R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC_1-6alquilo; o

R¹⁵ y R¹⁶ junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C_1-6alquiloxicarbonilo;

arilo es fenilo o naftalenilo;

cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_1-6alquilo, amino, polihaloC_1-6alquilo y C_1-6alquiloxi; y

cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi;

heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;

cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_1-6alquilo, amino, polihaloC_1-6alquilo, arilo, arilC_1-6alquilo o C_1-6alquiloxi; y

cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;

con la salvedad de que

cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R² se encuentran en la posición meta; s es 0; y t es 0; entonces

Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es C(=O) o CHR⁸; en donde R⁸ es hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_1-6alquil)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R¹ es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C_1-12alquilo, o C_1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_1-6alquiloxi, mono- o di(C_1-6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_1-6alquilpiperazinilo, arilC_1-6alquilpiperazinilo, heteroarilC_1-6alquilpiperazinilo, C_3-7cicloalquilpiperazinilo y C_3-7cicloalquilC_1-6alquilpiperazinilo; R³ es hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, polihaloC_1-6alquilo, hidroxi, amino o C_1-6alquiloxi; R⁴ y R⁵ pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; R⁶ es hidrógeno o C_1-6alquilo; cuando p es 1, entonces R⁷ es hidrógeno, arilC_1-6alquilo o heteroarilC_1-6alquilo; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) y (a-6); cada uno de R¹⁰ o R¹¹ se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi, amino, C_1-6alquilo, nitro, polihaloC_1-6 alquilo, ciano, cianoC_1-6alquilo, tetrazoloC_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilC_1-6alquilo, aril(hidroxi)C_1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C_1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilC_1-6alquilcarbonilo, heteroarilC_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquiloxi, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_1-6alquilo, aminoC_1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_1-6alquilo y -(CH₂)_v-(C(=O)_r)-(CH₂)_u-NR¹³R¹⁴; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-12alquilo, C_3-7cicloalquilo, -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶,C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, y heteroarilo; o C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC_1-6alquilo; R¹³ y R¹⁴ junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_1-6alquilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilC_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, y C_3-7cicloalquilC_1-6alquilo; R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquilo, C_3-7cicloalquilo, C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, y heteroarilo; y C_3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_1-6alquiloxi, arilo, arilC_1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC_1-6alquilo; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_1-6alquilo, amino, polihaloC_1-6alquilo y C_1-6alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:

R⁸ es hidrógeno, -C(=O)-NR¹⁷R¹⁸, arilC_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-6alquilo sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_1-6alquilo o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquil(dihidroxi)C_1-6alquilo o C_1-6alquiloxi(hidroxi)C_1-6alquilo; R¹⁷ y R¹⁸ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquilo, di(C_1-6alquil)aminoC_1-6alquilo, arilC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo o hidroxiC_1-6alquilo;

es -CR⁹=C< y entonces la línea de puntos es un enlace,

-CHR⁹-CH< o -CH⁹-N<; R¹ es hidrógeno, heteroarilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, C_1-12alquilo o C_1-12alquilo sustituido con heteroarilo; R² es hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, C_1-6alquiloxi, arilC_1-6alquiloxi o feniltio; R³ es hidrógeno, C_1-6alquilo o heteroarilo; R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_1-6alquilo, ciano, cianoC_1-6alquilo, hidroxi o C_1-6alquiloxi; cuando p es 1, entonces R⁷ es arilC_1-6alquilo o hidroxi; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) y (a-11); cada uno de R¹⁰ o R¹¹ se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_1-6alquilo, nitro, polihaloC_1-6alquilo, ciano, cianoC_1-6alquilo, tetrazoloC_1-6alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC_1-6alquilo, aril(hidroxi)C_1-6alquilo, arilcarbonilo, C_1-6alquilcarbonilo, C_3-7cicloalquilcarbonilo, C_3-7cicloalquil(hidroxi)C_1-6alquilo, arilC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquilcarboniloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, hidroxiC_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilC_2-6alquenilo, C_1-6alquiloxiC_1-6alquilo, C_1-6alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_1-6alquilo, aminoC_1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_1-6alquilo y -(CH₂)_v-(C(=O)_r)-(CHR¹⁹)_u-R¹³R¹⁴; v es 0 ó 1; u es 0 ó 1; R¹² es hidrógeno o C_1-6alquilo; R¹³ y R¹⁴ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-12alquilo, C_1-6alquilcarbonilo, C_1-6alquilsulfonilo, arilC_1-6alquilcarbonilo, C_3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶,C_1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_1-6alquiloxicarbonilo o arilo; R¹³ y R¹⁴, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_1-6alquilo o arilC_1-6alquiloxicarbonilo; k es 2; R¹⁵ y R¹⁶ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_1-6alquilo o arilC_1-6alquiloxicarbonilo; R¹⁵ y R¹⁶, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo o piperazinilo, o un piperazinilo sustituido con C_1-6alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo, o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de C_1-6alquilo, arilo o arilC_1-6alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m es 0; n es 1; p es 0; s es 0; t es 0.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde X es CHR⁸, siendo R⁸ hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde

es -CR⁹=C<, siendo R⁹ hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R¹ es hidrógeno; R³ es hidrógeno; R⁶ es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno, C_1-6alquilo o C_1-6alquiloxi.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4).

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R¹⁰ o R¹¹ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o hidroxiC_1-6alquilo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R² es hidrógeno o C_1-6alquiloxi.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde m es 0; n es 1; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHR⁸; R⁸ es hidrógeno;

es -CR⁹=C<; cada R⁹ es hidrógeno; R¹ es hidrógeno; R² es hidrógeno o C_1-6alquiloxi; R³ es hidrógeno; R⁴ y R⁵ son cada uno independientemente hidrógeno, C_1-6alquilo o C_1-6alquiloxi; R⁶ es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4); y R¹⁰ o R¹¹ se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o hidroxiC_1-6alquilo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en donde en compuesto se selecciona de Co. No. 1, Co. No. 21, Co. No. 4, Co. No. 5, Co. No. 36, Co. No. 69, Co. No. 110, Co. No. 111, Co. No. 112, Co. No. 229 y Co. No. 37.

una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en donde el compuesto es

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como medicamento.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento del cáncer.

18. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 15.

19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón no microcítico), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de esófago, carcinoma oral escamoso, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico, cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, tumores de cerebro, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma cervical, carcinoma endometrial, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, cánceres testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma epidérmico.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de mama, cáncer de colon, v.g. carcinomas colorrectales, leucemia mielógena aguda, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata y glioma.

22. Una combinación de un agente anticáncer y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el agente anticáncer se selecciona de compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán; inhibidores la topoisomerasa II, tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido; alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina, y vinorelbina; derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina; derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona; anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab; antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno; inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol; agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano; inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina; inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib; inhibidores de la farnesiltransferasa; inhibidores de HDAC; otros inhibidores del camino de la ubiquitina-proteasoma, por ejemplo Velcade; o Yondelis.

24. Un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren cáncer.

25. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por

a) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo,

en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;

b) conversión de un compuesto de fórmula (I) en donde X es C(=O), a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-b), en compuestos de fórmula (I), en donde X es CH₂, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a), en presencia de hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado,

en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;

c) reacción de un carboxaldehído apropiado de fórmula (IV), con un compuesto intermedio de fórmula (V), en presencia de un reactivo apropiado, en un disolvente adecuado,

en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;

d) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI) con formación de un compuesto de fórmula (I), en donde t es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-c),

en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;

e) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VII) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado, con formación de un compuesto de fórmula (I), en donde s es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-d):

en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1.