INHIBIDORES DE 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA 1.

Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/067296.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, IN 46285.

Inventor/es: WALLACE, OWEN, BRENDAN, LI, RENHUA, WINNEROSKI, LEONARD, LARRY, JR., XU, YANPING, MABRY, THOMAS EDWARD.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D207/26 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidonas-2.
  • C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D401/02 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen dos heterociclos.
  • C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D207/26 C07D 207/00 […] › Pirrolidonas-2.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los EE. UU. No. 60/745.569, presentada el 25 de abril de 2006.

Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("11-ß-HSD1"), y a sus composiciones farmacéuticas, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a novedosos intermediarios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición selectiva y potente de 11-ß-HSD1, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-ß-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculos, son importantes reguladores del metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, las cuales también representan los puntos fundamentales del síndrome metabólico. La 11-ß-HSD1 cataliza la conversión de la cortisona inactiva en cortisol activo, y se ha vinculado con el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y en humanos relaciona la 11-ß-HSD1 con el síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhibe específicamente la 11-ß-HSD1 en pacientes diabéticos tipo 2 reducirá la glucosa en sangre al reducir la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteínas aterogénicas, reducirá la presión arterial y reducirá la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en los músculos se potenciarán, y la secreción de insulina de las células beta de los islotes también puede aumentarse. La evidencia de estudios en animales y humanos también indica que un exceso en los glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Estudios recientes indican que la inactivación de la 11-ß-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en seres humanos como en ratones. Se demostró que el inhibidor de 11-ß-HSD carbenoxolona mejora la función cognitiva en seres humanos sanos de edad avanzada y diabéticos tipo 2, y la inactivación del gen de 11-ß-HSD1 evitó el deterioro inducido por el envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva de la 11-ß-HSD1 con un agente farmacéutico ha demostrado recientemente que mejora la retención de memoria en ratones.

Un número de publicaciones ha aparecido en los últimos años mencionando agentes que inhiben la 11-ß-HSD1. Consultar la Solicitud Internacional WO2004/056744 que divulga adamantil acetamidas como inhibidores de 11-ß-HSD, Solicitud Internacional WO2005/108360 que divulga pirrolidin-2-ona y derivados de piperidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD, y Solicitud Internacional WO2005/108361 que divulga derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-ß-HSD. A pesar de la cantidad de tratamientos para las enfermedades que incluyen 11-ß-HSD1, los tratamientos actuales adolecen de uno o más inconvenientes, entre los que se incluye eficacia incompleta o deficiente, efectos colaterales inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De este modo, aún permanece la necesidad de un tratamiento mejorado que utilice agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-ß-HSD1 y traten las enfermedades que podrían beneficiarse con la inhibición de la 11-ß-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una novedosa clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre la 11-ß-HSD1. La presente invención es distintiva en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una continua necesidad de lograr procedimientos de tratamiento novedosos para la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y es un objetivo de esta invención cumplir con estas y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I:


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

R0 es


en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R0 en la fórmula I; en las que Ra es -H o -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3 o -CH2-CH3;

R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);

R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF3, -C(O)O alquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),


en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituidocon 1 hasta 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),



en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5;

en las que m es 1, 2, o 3;

en las que n es 0, 1, o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;

R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R8 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R9 es -H o -halógeno;

R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R10 y R11 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;

R20 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R21 es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R22 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y

R23 es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4).

La presente invención proporciona compuestos...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:


en la que

R0 es


en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R0; en las que Ra es -H o -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3 o -CH2-CH3;

R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);

R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF3, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),


en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4;

R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6),


en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5;

en las que m es 1, 2 o 3;

en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace;

R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R8 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R9 es -H o -halógeno;

R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R11 y R12 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;

R20 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R21 es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);

R22 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y

R23 es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4),

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R0 es


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R0 es


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R0 es


o


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R0 es


o


o


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que R0 es


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es -cloro y R2 es -cloro, y R3 es -H, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es


y R6 es -H

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R5 es


en las que R8 es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), o


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R5 es


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R5 es


o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9, en el que R5


en el que R8 es -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 8 o 9 en el que R5 es cloro o flúor, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona;

3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona;

Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;

Ácido 3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;

3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;

3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;

3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;

(R)-3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;

(S)-3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;

1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2- ona;

Éster metílico del ácido 3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;

1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;

(R)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;

(S)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;

1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-fluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;

1-(3,5-Dicloro-[1,1';4',1'']terfenil-4-ilmetil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;

1-[3,5-Dicloro-4'-(éster metílico del ácido 4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;

1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirro- lidin-2-ona; y

3-(4-Bromo-ciclohexil)-1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es 3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es 1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

21. Un intermediario para preparar un compuesto de la Reivindicación 16 en el que el intermediario es


22. Un intermediario para preparar un compuesto de la Reivindicación 17 en el que el intermediario es



 

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