GLUTARIMIDAS SUSTITUIDAS Y UTILIZACION DE LAS MISMAS COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCION DE IL-12.
Glutarimidas sustituidas de fórmula general I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP01/00155.
Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6,52078 AACHEN.
Inventor/es: BUSCHMANN, HELMUT, GERMANN, TIENO, ZIMMER, OSWALD, DR., FROSCH, STEFANIE, DR., WADE,ERIK.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/88 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posiciones 2 y 6, p. ej. glutarimida.
- C07D211/92 C07D 211/00 […] › con un heteroátomo unido directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
Clasificación PCT:
- A61K31/45 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. cicloheximida.
- A61P37/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
- C07D211/88 C07D 211/00 […] › unidos en posiciones 2 y 6, p. ej. glutarimida.
Clasificación antigua:
- A61K31/45 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. cicloheximida.
- A61P37/02 A61P 37/00 […] › Inmunomoduladores.
- C07D211/88 C07D 211/00 […] › unidos en posiciones 2 y 6, p. ej. glutarimida.
Fragmento de la descripción:
Glutarimidas sustituidas y utilización de las mismas como inhibidores de la producción de IL-12.
La invención se refiere a glutarimidas sustituidas de fórmula general I
a su preparación y a su utilización en medicamentos.
Las enfermedades autoinmunes se producen debido a la reactividad del sistema inmunológico contra estructuras endógenas. La tolerancia normalmente existente frente a tejidos endógenos se anula. En la patogénesis de las diferentes enfermedades autoinmunes, además de los anticuerpos también desempeñan un papel decisivo principalmente los linfocitos T y los monocitos/macrófagos. Los monocitos/macrófagos activados segregan numerosos mediadores inflamatorios diferentes, los cuales son causa directa o indirecta del deterioro del tejido afectado por la enfermedad autoinmune. La activación de monocitos/macrófagos tiene lugar bien por la interacción con linfocitos T, bien a través de productos bacterianos como lipopolisacáridos (LPS).
La IL-12 es una molécula heterodimérica que consiste en una cadena p35 y una p40 unidas de forma covalente. La molécula es producida por células presentadoras de antígeno (monocitos/macrófagos, células dendriticas, linfocitos B). La formación de IL-12 por monocitos/macrófagos se inicia a través de diferentes productos microbianos, como LPS, lipopéptidos o DNA bacteriano, o en la interacción con linfocitos T activados (Trinchieri 1995. Ann. Rev. Immunol. 13: 251). La IL-12 tiene una gran importancia inmunorreguladora y es responsable del desarrollo de reactividades TH1 inflamatorias. Una reacción inmune TH1 contra antígenos propios provoca la aparición de enfermedades graves.
La importancia de las citoquinas inflamatorias como la IL-12 para el desarrollo y la evolución de la inflamación y de enfermedades autoinmunes está claramente documentada en base a las numerosas investigaciones de experimentación animal y primeras investigaciones clínicas. La importancia fisiopatológica de la IL-12 se demuestra en diferentes modelos de enfermedad animales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes mellitus y también enfermedades inflamatorias intestinales, dérmicas y de las mucosas (Trembleau y col. 1995, Immunol. Today 16: 383; Müller y col. 1995, J. Immunol. 155: 4661; Neurath y col. 1995, J. Exp. Med. 182: 1281; Segal y col. 1998, J. Exp. Med. 187: 537; Powrie y col. 1995, Immunity 3: 171; Rudolphi y col. 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1156; Bregenholt y col. 1998, Eur. J. Immunol. 28: 379). Las enfermedades correspondientes se podían provocar mediante la administración de IL-12 o después de neutralizar la IL-12 endógena se observaba una debilitación del desarrollo de la enfermedad hasta llegar a la curación de los animales. La utilización de anticuerpos contra IL-12 en humanos es inminente.
En resumen, se puede decir que un exceso de IL-12 condiciona la fisiopatología de numerosas enfermedades inflamatorias. Por consiguiente, las propuestas para la normalización del nivel de IL-12 tienen un gran potencial terapéutico.
Además, la IL-12 también interviene en la regulación de la supervivencia celular. El crecimiento celular incontrolado se regula mediante la apoptosis (muerte celular programada) entre otros métodos. Se ha demostrado que la IL-12 tiene un efecto antiapoptótico en linfocitos T y favorece la supervivencia de las células T (Clerici y col., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11811; Estaquier y col., 1995, J. Exp. Med. 182: 1759). En consecuencia, una sobreproducción local de IL-12 puede contribuir a la supervivencia de células tumorales.
Por consiguiente, los inhibidores de la formación de IL-12 poseen un gran potencial terapéutico.
La talidomida es un principio activo conocido que es un potente inhibidor de la producción de IL-12 (Journal of Immunology 159 (10), 5157-5161 (1997)).
El documento US 5114937 describe derivados peptídicos inhibidores de la renina cuyos grupos carboxamida están sustituidos por sus isósteros. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de la hipertensión asociada a la renina, fallos cardíacos congestivos, hiperaldosteronismo, glaucoma y enfermedades provocadas por los retrovirus HTLV-I, -II y -III.
En el documento DE 198 43 793.5 se proponen benzamidas sustituidas con propiedades inmunomoduladoras, en las que las partes estructurales de la molécula que contienen anillos están unidas entre sí a través de un enlace amida. La desventaja del enlace amida consiste en su sensibilidad frente a la hidrólisis, acompañada de una pérdida de efecto del compuesto.
Por consiguiente, el objetivo que servía de base a la invención consistía en el desarrollo de nuevos inmunomoduladores que fueran adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades provocadas por la formación de la citoquina inflamatoria IL-12 y que al mismo tiempo presentaran una mayor estabilidad frente a la hidrólisis.
Determinadas glutarimidas sustituidas satisfacen estos requisitos impuestos a las sustancias a desarrollar.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en glutarimidas sustituidas de fórmula I
donde
m y p representan 0 ó 1;
R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo carboxilo, un grupo éster de fórmula COOR5 o un grupo acilo de fórmula COR5, donde R5 significa, en cada caso, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR5 y/o un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo(C3-C7) o un grupo fenilo o bencilo, o un grupo amida de fórmula CONR6R7, donde R6 y R7, iguales o diferentes, representan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR5 y/o un grupo fenilo), un grupo alilo, fenilo o, junto con el átomo de N, un grupo hidrazida o un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, morfolina, tiomorfoiina, piperazina o N-metiipiperazina, o representan hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5, un grupo fenilo o un anillo de benceno unido por condensación (en caso dado opcionalmente sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5), con la restricción de que si Z = CR8R9, R1 y R2 no pueden ser iguales a hidrógeno al mismo tiempo, y si Z = S y m = 0, no pueden representar el grupo metoxi;
Reivindicaciones:
1. Glutarimidas sustituidas de fórmula general I
donde
m y p representan 0 ó 1;
R1 y R2 son iguales o diferentes y representan un grupo carboxilo, un grupo éster de fórmula COOR5 o un grupo acilo de fórmula COR5, donde R5 significa, en cada caso, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR5 y/o un grupo fenilo), un grupo cicloalquilo(C3-C7) o un grupo fenilo o bencilo, o un grupo amida de fórmula CONR6R7, donde R6 y R7, iguales o diferentes, representan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido con un grupo COOR5 y/o un grupo fenilo), un grupo alilo, fenilo o, junto con el átomo de N, un grupo hidrazida o un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, morfolina, tiomorfolina, piperazina o N-metilpiperazina, o representan hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, tritilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5, un grupo fenilo o un anillo de benceno unido por condensación (en caso dado opcionalmente sustituido con los átomos o grupos arriba mencionados, es decir, con hidrógeno, bromo, cloro, flúor, un grupo mono, di o trifluorometilo, trifilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxi, nitro, amino (en caso dado sustituido con un grupo CH(=O) o COR5 o un grupo alquilsulfonilo) o dimetilamino, un grupo alquilo o alcoxi (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C, un grupo amidina de fórmula NH-CH(=NH) o NH-C(=NH)R5), con la restricción de que si Z = CR8R9, R1 y R2 no pueden ser iguales a hidrógeno al mismo tiempo, y si Z = S y m = 0, no pueden representar el grupo metoxi;
y sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros o mezclas de diastereoisómeros, en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizadas porque X representa los grupos CH2-N y S-CH2, R1 representa un grupo carboxilo, un grupo éster de fórmula COOR5 tal como se define más arriba, un grupo acilo de fórmula COR5 tal como se define más arriba o un grupo amida de fórmula CONR6R7, donde R6 y R7 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, un grupo alquilo (de cadena lineal o ramificado) de 1 a 6 átomos de C (en caso dado sustituido tal como se define más arriba), un grupo fenilo o, junto con el átomo de N, un grupo hidrazida, un anillo pirrolidina o morfolidina, R2 representa hidrógeno, un grupo nitro o un grupo amino, R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o flúor.
3. Compuestos según la reivindicación 1:
ácido 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
ácido 2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida,
(3S)-[2-(morfolin-4-carbonil)benzilamino]piperidin-2,6-diona,
{2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoilamino}acetato de metilo,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-etilbenzamida,
(3S)-[2-(pirrolidin-1-carbonil)benzilamino]piperidin-2,6-diona,
hidrazida de ácido 2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoico,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N-fenilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]-N,N-dietilbenzamida,
2-[(3R)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzamida,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato de metilo,
2-[(3S)-(2,6-dioxopiperidin-3-ilamino)metil]benzoato de bencilo,
2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetil)sulfanil)benzoato de metilo,
2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilmetilsulfanil)-6-nitrobenzoato de metilo.
4. Medicamento que contiene como principio activo al menos un compuesto según la reivindicación 1.
5. Medicamento según la reivindicación 4 con efecto inmunomodulador y/o para el tratamiento de angiopatías y/o enfermedades hematológicas/oncológicas.
6. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que R3 representa hidrógeno o un grupo hidroxilo, caracterizado porque los derivados de ácido glutárico de fórmula general II,
en la que X, R1, R2 y R4 tienen el significado arriba indicado,
cuando A representa OH, B representa NH2 o NHOH o viceversa, se cicla en presencia de reactivos activadores, preferentemente de carbonildiimidazol, o
cuando A y B son iguales a OH, se calientan en anhídrido acético y los anhídridos obtenidos mediante ciclación se someten a reacción por calentamiento adicional con urea u otra fuente de nitrógeno para obtener los compuestos de fórmula I con R3 = H.
7. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que R3 = H, caracterizado porque las lactamas de fórmula general III
en la que R1, R2, R4 y X tienen los significados arriba indicados,
se oxidan para obtener la imida correspondiente, preferentemente con ácido m-cloro-perbenzoico u óxido de rutenio (IV)/peryodato de sodio.
8. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que R3 representa CH2-NR6R7, caracterizado porque los compuestos de fórmula I con R3 = H se someten a reacción con paraformaldehído o con una solución acuosa de formaldehído y una amina secundaria de fórmula HNR6R7, siendo R6 y R7 tal como se definen más arriba.
9. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que R4 representa un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de flúor, un grupo difluorometilo o trifluorometilo, caracterizado porque en los compuestos de fórmula I con R4 = H, este hidrógeno se sustituye por un grupo alquilo(C1-C3) o un grupo difluorometilo o trifluorometilo mediante reacciones de alquilación conocidas en sí, o por un átomo de flúor mediante reacciones de halogenación conocidas en sí.
10. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que en el grupo X m = 0 y Z = NR8, teniendo R8, n y p los significados arriba indicados, caracterizado porque las a-aminoglutarimidas de fórmula general IV
en la que R3, R4 y R5 tienen los significados arriba indicados,
se alquilan con los compuestos de fórmula general V,
en la que R1, R2, R8, R9, n y p tienen los significados arriba indicados e Y representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo toluen-4-sulfonato.
11. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que en el grupo X p = 1 y R8 o R9 es igual a hidrógeno, caracterizado porque éstas se preparan mediante aminación reductora de los compuestos de fórmulas generales VI y IV
en los que R1, R2, R4, R8, R9 y n tienen los significados arriba indicados y R3 representa hidrógeno o un grupo hidroxilo, utilizándose como agentes reductores preferentemente borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, el complejo borano-piridina o hidrógeno activado catalíticamente.
12. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que en el grupo X m = 0 y Z representa O, S o NR6, y R8, n y p tienen los significados arriba definidos, caracterizado porque un compuesto de fórmula general VII,
en la que R1 y R2 tienen los significados arriba indicados,
se alquila con las a-bromoglutarimidas de fórmula general VIII,
en la que R3 y R4 tienen los significados arriba definidos.
13. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que R4 = H y en el grupo X n y p tienen el significado arriba definido, m es igual a 1, Z representa O, S o NR8 y en el grupo CR8R9 al menos uno de los grupos R8 y R9 representa hidrógeno caracterizado porque se adiciona un compuesto de fórmula general VII a una 3-metilenglutarimida de fórmula general IX
llevándose a cabo la reacción preferentemente en disolventes como acetonitrilo o tolueno bajo adición de aminas terciarias como trietilamina o diisopropil-etil-amina, a temperaturas de 80-110ºC.
14. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que R1 y/o R2 representan un grupo amino, caracterizado porque se obtienen mediante la reducción de los compuestos de fórmula I con R1 y/o R2 = NO2, teniendo lugar la reducción mediante hidrógeno activado catalíticamente en disolventes orgánicos con contenido de ácido, como acetato de etilo, utilizándose preferentemente catalizadores de paladio, o con metales como estaño o hierro en solución ácida.
15. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que Z en el grupo X representa SO o SO2, caracterizado porque se obtienen mediante oxidación gradual del tioéter correspondiente (Z = S) utilizando como agente oxidante peróxido de hidrógeno en solución de ácido acético, ácido m-cloroperbenzoico, hidroperóxido de terc-butilo u Oxone, este último preferentemente para la preparación de las sulfonas (Z = SO2), o alternativamente la oxidación en sulfóxidos (Z = SO) se estructura de forma asimétrica utilizando el sistema de Sharpless o el reactivo de Davis, o a través de métodos enzimáticos.
16. Procedimiento para la preparación de las glutarimidas sustituidas de fórmula general I según la reivindicación 1 en las que Z en el grupo X representa un grupo NR8, caracterizado porque dicho grupo se transforma en el N-óxido correspondiente, utilizándose preferentemente peróxido de hidrógeno como agente oxidante.
17. Utilización de una glutarimida sustituida de fórmula I según la reivindicación 1 para producir un medicamento.
18. Utilización según la reivindicación 17 para producir un medicamento con efecto inmunomodulador.
19. Utilización según la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento de angiopatías.
20. Utilización según la reivindicación 17 para producir un medicamento para el tratamiento de enfermedades hematológicas/oncológicas.
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