DERIVADOS CICLICOS COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS.

Un compuesto de fórmula (I):

Derivados cíclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y al uso de los mismos como agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias y, en particular, asma, artritis reumatoide, aterosclerosis hbox{y esclerosis múltiple, a procedimientos de formación y a productos intermedios de los mismos.

Antecedentes de la invención

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas de peso molecular 6-15 kDa que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC). Las quimiocinas CXC, tales como interleucina-8 (IL-8), proteína 2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y proteína de actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1a'' MIP-1ß, las proteínas quimiotácticas de monocito (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CX₃C) que no se encuentra en ninguna de las subfamilias principales de quimiocinas.

Las quimiocinas se unen a receptores de superficie de células específicas que pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159-165) que se denominan "receptores de quimiocinas". Con la unión de sus ligandos relacionados, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular mediante las proteínas G trímeras asociadas, produciéndose, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración de células. Hay al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a quimiocinas CC con el siguiente patrón característico (revisado en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121): CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1a, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch y col., Cell 1993, 72, 415-425, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1a, RANTES, MIP-1ß] (Sanson y col., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie y col. J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [I-309] (Napolitano y col. J. Immunol. 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini y col., DNA and Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCP-1, MCP-2 y MCP-4] (Schweickert y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550).

Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, se ha mostrado que los citomegalovirus, los herpesvirus y los poxvirus de mamíferos expresan en células infectadas proteínas con las propiedades de unión de receptores de quimiocinas (revisado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748). Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden producir la rápida movilización del calcio mediante estos receptores viralmente codificados. La expresión de receptores puede ser permisiva para la infección permitiendo la subversión de la supervisión y la respuesta normal del sistema inmunitario a la infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar de correceptores para la infección de células de mamíferos por microbios como con, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Las quimiocinas y sus receptores relacionados participan como importantes mediadores de trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunoreguladores que incluyen asma y enfermedades alérgicas, además de patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en: P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo, la quimiocina quimioatrayente-1 de monocitos (MCP-1) y su receptor el receptor 2 de quimiocinas CC (CCR-2) desempeñan una función fundamental en la atracción de leucocitos a sitios de inflamación y posteriormente en la activación de estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se une a CCR-2, induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de la migración de leucocitos. La demonstración de la importancia de la interacción MCP-1/CCR-2 se ha proporcionado por experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-1 -/- tenían números normales de leucocitos y macrófagos, pero no pudieron reclutar monocitos a sitios de inflamación después de varios tipos diferentes de exposición inmunitaria (Bao Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Asimismo, los ratones de CCR-2 -/no pudieron reclutar monocitos ni producir interferón-? cuando se expusieron a diversos agentes exógenos; además, los leucocitos de ratones que carecen de CCR-2 no migraron en respuesta a MCP-1 (Landin Boring y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), demostrándose así la especificidad de la interacción MCP-1/CCR-2. Otros dos grupos han informado independientemente de resultados equivalentes con diferentes cepas de ratones CCR-2 -/- (William A. Kuziel y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Takao Kurihara y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). La viabilidad y la salud generalmente normal de los animales MCP-1 -/- y CCR-2 -/- es notable porque la interrupción de la interacción MCP-1/CCR-2 no induce crisis fisiológica. Considerados juntos, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP-1 serían útiles en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. Esta hipótesis se ha validado ahora en varios modelos de enfermedad en animales diferentes, como se describe más adelante.

Se sabe que la MCP-1 está regulada por incremento en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch y col., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 - 779). Además, varios estudios han demostrado el posible valor terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de artritis reumatoide. Recientemente se mostró que una vacuna de ADN que codificaba MCP-1 mejoraba la poliartritis crónica inducida por adyuvantes en ratas (Sawsan Youssef y col., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Asimismo, los síntomas de enfermedades inflamatorias podrían controlarse mediante la administración directa de anticuerpos para MCP-1 a ratas con artritis inducida por colágeno (Hiroomi Ogata y col., J. Patol. 1997, 182, 106), o artritis inducida por la pared de células estreptocócicas (Ralph C. Schimmer y col., J. Immunol. 1998, 160, 1466). Quizás más significativo, se mostró que un antagonista de péptido de MCP-1, MCP-1(9-76) prevenía tanto la aparición de la enfermedad como reducía los síntomas de enfermedad (dependiendo del tiempo de administración) en el modelo de ratón MRL-lpr de artritis (Jiang-Hong Gong y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 131).

Se sabe que...

1. Un compuesto de fórmula (I):

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

       el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R⁵;

       X se selecciona de O o S;

       Z se selecciona de un enlace, -NR⁸C(O)-, -NR⁸C(S)-, -NR⁸C(O)NH-, -NR⁸C(S)NH-, -NR⁸SO₂-, -NR⁸SO₂NH-, -C(O)NR⁸-, -OC(O)NR⁸-, -NR⁸C(O)O-, -(CR¹⁵R¹⁵)₁-, -CR¹⁴=CR¹⁴-, -CR¹⁵R¹⁵C(O)-, -C(O)CR¹⁵R¹⁵-, CR¹⁵R¹⁵C(=N-OR¹⁶)-, -O-CR¹⁴R¹⁴-, -CR¹⁴R¹⁴-O-, -O-, -NR⁹-, -NR⁹-CR¹⁴R¹⁴-, -CR¹⁴R¹⁴-NR⁹-, -S(O)_p-, -S(O)_p- CR¹⁴R¹⁴-, -CR¹⁴R¹⁴-S(O)_p- y -S(O)_p-NR⁹-;

en la que ni Z ni R¹³ están conectados a un átomo de carbono marcado (b);

el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;

alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;

       E se selecciona de -S(O)_pCHR^e-, -CHR^eNR^e-, -C(O)-NR^e-, -NR^eC(O)NR^e-, -SO₂-NR^e- y -NR^eSO₂NR^e-;

       R^e se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-3;

       R¹ se selecciona de un grupo arilo C_6-10 sustituido con 0-5 R⁶ y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R⁶;

       R² se selecciona de un grupo arilo C_6-10 sustituido con 0-5 R⁷ y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R⁷;

       R⁵, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CRR)_rOH, (CRR)_rSH, (CRR)_rOR^5d, (CRR)_rSR^5d, (CRR)_rNR^5aR^5a, (CRR)_rN(rightarrowO)R^5aR^5a, N₃, (CRR)_rC(O)OH, (CRR)_rC(O)R^5b, (CRR)_rC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)R^5b, (CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d, (CRR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)H, (CRR)_rC(O)OR^5d, (CRR)_rOC(O)R^5b, (CRR)_rS(O)_pR^5b, (CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b, (CRR)_rNR^5aS(O)₂NR^5aR^5a, haloalquilo C_1-6, un residuo (CRR)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^5c y un sistema (CRR)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^5c;

       R^5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^5g, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^5e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, un residuo (CH₂)_r- carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-5 R^5e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6 sustituido con 0-3 R^5e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-2 R^5e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5c, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^5fR^5f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rO-alquilo C_1-4, (CH₂)_rS-alquilo C_1-4, (CH₂)_r C(O)OH, (CH₂)_rC(O)R^5b, (CH₂)_rC(O)NR^5fR^5f, (CH₂)_rOC(O)NR^5fR^5f, (CH₂)_rNR^5fC(O)R^5b, (CH₂)_rC(O)O-alquilo C_1-4, (CH₂)_rNR^5fC(O)O-alquilo C_1-4, (CH₂)_rOC(O)R^5b, (CH₂)_rC(=NR^5f)NR^5fR^5f, (CH₂)_rS(O)_pR^5b, (CH₂)_r NHC(=NR^5f)NR^5fR^5f, (CH₂)_rS(O)₂NR^5fR^5f, (CH₂)_rNR^5fS(O)₂R^5b y (CH₂)_r-fenilo sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF₃, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^5e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e y un residuo carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^5fR^5f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^5f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 y cicloalquilo C_3-6;

       R^5g se selecciona independientemente de -C(O)R^5b, -C(O)OR^5d, -C(O)NR^5fR^5f, -CN y (CH₂)_r-fenilo;

       R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 sustituido con R^5e, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r- cicloalquilo C_3-6 y (CH₂)_r-fenilo sustituido con R^5e;

       R⁶, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CR'R')_rNR^6aR^6a, (CR'R')_rOH, (CR'R')_rO(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rSH, (CR'R')_rC(O)H, (CR'R')_rS(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rSC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rC(O)OH, (CR'R')_rC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rNR^6aR^6a, (CR'R')_rC(O)NR^6aR^6a, (CR'R')_rNR^6fC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rC(O)O(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rOC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rOC(O)NR^6a(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rNR^6aC(O)NR^6a(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rNR^6aC(S)NR^6a(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rNR^6fC(O)O(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rC(=NR^6f)NR^6aR^6a, (CR'R')_rNHC(=NR^6f)NR^6fR^6f, (CR'R')_rS(O)_p(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rS(O)₂NR^6aR^6a, (CR'R')_rNR^6fS(O)₂NR^6aR⁶a, (CR'R')_rNR^6fS(O)₂(CR'R')_rR^6b, haloalquilo C_1-6, alquenilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')_r-fenilo sustituido con 0-3 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^6e;

alternativamente, dos R⁶ en átomos adyacentes en R¹ pueden unirse para formar un acetal cíclico;

       R^6a, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^6g, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^6e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-5 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^6e;

       R^6b, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 sustituido con 0-2 R^6e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, un residuo (CH₂)-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^6e;

       R^6d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e; alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, metilo, CF₃, alquilo C_2-6 sustituido con 0-3 R^6e, haloalquilo C_2-4, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^6e,

       R^6e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^6fR^6f y (CH₂)_r- fenilo;

       R^6f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-5 y cicloalquilo C_3-6 y fenilo;

       R^6g se selecciona independientemente de -C(O)R^6b, -C(O)OR^6d, -C(O)NR^6fR^6f y (CH₂)_r-fenilo;

       R⁷, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CR'R')_rNR^7aR^7a, (CR'R')_rOH, (CR'R')_rO(CR'R')_rR^7d, (CR'R')_rSH, (CR'R')_rC(O)H, (CR'R')_rS(CR'R')_rR^7d, (CR'R')_rC(O)OH, (CR'R')_rC(O)(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rC(O)NR^7aR^7a, (CR'R')_rNR^7fC(O)(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rC(O)O(CR'R')_rR^7d, (CR'R_')_rOC(O)(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rOC(O)NR^7a(CR'R')_rR^7a, (CR'R')_rNR^7aC(O)NR^7a(CR'R')_rR^7a. (CR'R')_rNR^7fC(O)O(CR'R')_rR^7d, (CR'R')_rC(=NR^7f)NR^7aR^7a, (CR'R')_rNHC(=NR^7f)NR^7fR^7f, (CR'R')_rS(O)_p(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rS(O)₂NR^7aR^7a, (CR'R')_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a, (CR'R')_rNR^7fS(O)₂(CR'R')_rR^7b, haloalquilo C_1-6, alquenilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')_r residuo carbocíclico C_3-10 y (CR'R')_r-fenilo sustituido con 0-3 R^7e;

alternativamente, dos R⁷ en átomos adyacentes en R² pueden unirse para formar un acetal cíclico;

       R^7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^7g, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^7e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, un residuo (CH₂)_r- carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-5 R^7e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^7e;

       R^7b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6 sustituido con 0-2 R^7e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, un residuo (CH₂)-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^7e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^7e;

       R^7d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, metilo, CF₃, haloalquilo C_2-4, alquilo C_2-5 sustituido con 0-3 R^7e, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^7e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^7e;

       R^7e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, SH, C(O)O-alquilo C_1-5, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^7fR^7f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^7f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-5 y cicloalquilo C_3-6 y fenilo;

       R^7g se selecciona independientemente de -C(O)R^7b, -C(O)OR^7d, -C(O)NR^7fR^7f y (CH₂)_r-fenilo;

       R', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 sustituido con R^6e, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r- cicloalquilo C_3-6 y (CH₂)_r-fenilo sustituido con R^6e;

       R⁸ se selecciona de H, alquilo C_1-4 y cicloalquilo C_3-4;

       R⁹ se selecciona de H, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-4, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_1-4;

       R¹⁰ es H;

       R¹¹ se selecciona de H, alquilo C_1-4, (CHR)_qOH, (CHR)_qSH, (CHR)_qOR^11d, (CHR)_qS(O)_pR^11d, (CHR)_rC(O)R^11b, (CHR)_rNR^11aR^11a, (CHR)_rC(O)NR^11aR^11a, (CHR)_rC(O)NR^11aOR^11d, (CHR)_qNR^11aC(O)R^11b, (CHR)_q NR^11aC(O)OR^11d, (CHR)_qOC(O)NR^11aR^11a, (CHR)_rC(O)OR^11d, un residuo (CHR)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^11e y un sistema (CHR)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4, alquinilo C_3-4, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^11e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11b, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_2-4, alquinilo C_2-4, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-2 R^11e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11d, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF₃, alquilo C_2-4, alquenilo C_3-6, alquinilo C_3-6, un residuo carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^11e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, -O-alquilo C_1-6, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^11fR^11f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^11f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 y cicloalquilo C_3-6;

       R¹² se selecciona de H, alquilo C_1-4, (CHR)_qOH, (CHR)_qSH, (CHR)_qOR^12d, (CHR)_qS(O)_pR^12d, (CHR)_rC(O)R^12b, (CHR)_rNR^12aR^12a, (CHR)_rC(O)NR^12aR^12a, (CHR)_rC(O)NR^12aOR^12d, (CHR)_qNR^12aC(O)R^12b, (CHR)_q NR^12aC(O)OR^12d, (CHR)_qOC(O)NR^12aR^12a, (CHR)_rC(O)OR^12d, un residuo (CHR)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^12e y un sistema (CHR)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4, alquinilo C_3-4, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^12e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_2-4, alquinilo C_2-4, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-2 R^12e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12d, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF₃, alquilo C_2-4, alquenilo C_3-6, alquinilo C_3-6, un residuo carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^12e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, -O-alquilo C_1-6, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^12fR^12f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^12f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 y cicloalquilo C_3-6;

       R¹³, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-4 sustituido con 0-1 R^13b, -OH, -NH₂, F, Cl, Br, I, -OR^13a, -N(R^13a)₂ y alquilo C_1-4 sustituido con 0-3 R^13b;

       R^13a se selecciona de H, alquilo C_1-4 y cicloalquilo C_3-6;

       R^13b, en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^13cR^13c, -C(O)NR^13cR^13c y -NHC(O)R^13c;

       R^13c se selecciona de H, alquilo C_1-4 y cicloalquilo C_3-6;

       R¹⁴, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-4;

alternativamente, dos R¹⁴, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_3-6;

       R¹⁵, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4, OH, NH₂, -O-alquilo C_1-4, NR^15aR^15a, C(O)NR^15aR^15a, NR^15aC(O)R^15b, NR^15aC(O)OR^15d, OC(O)NR^15aR^15a y (CHR)_rC(O)OR^15d,

alternativamente, dos R¹⁵, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_3-6;

       R^15a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-4;

       R^15b, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_3-6 y alquinilo C_3-6;

       R^15d, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_3-6 y alquinilo C_3-6;

       R¹⁶ se selecciona de alquilo C_1-4;

       l se selecciona de 1, 2 y 3;

       n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;

       m es 0;

       p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;

       q, en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;

       r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;

       s se selecciona de 0 y 1.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (I):

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

       el anillo B es un grupo ciclohexilo; estando el anillo B sustituido con 0-1 R⁵;

       X se selecciona de O o S;

       Z se selecciona de un enlace, -NR⁸C(O)-, -NR⁸C(S)-, -NR⁸C(O)NH-, -NR⁸C(S)NH-, -NR⁸SO₂-, -NR⁸SO₂NH-, -C(O)NR⁸-, -OC(O)NR⁸-, -NR⁸C(O)O-, -(CR¹⁵R¹⁵)₁-, -CR¹⁴=CR¹⁴-, -CR¹⁵R¹⁵C(O)-, -C(O)CR¹⁵R¹⁵-, CR¹⁵R¹⁵C (=N-OR¹⁶)-, -O-CR¹⁴R¹⁴-, -CR¹⁴R¹⁴-O-, -O-, -NR⁹-, -NR⁹-CR¹⁴R¹⁴-, -CR¹⁴R¹⁴-NR⁹-, -S(O)_p-, -S(O)_p-CR¹⁴R¹⁴-, -CR¹⁴R¹⁴-S(O)_p- y -S(O)_p-NR⁹-;

en la que ni Z ni R¹³ están conectados a un átomo de carbono marcado (b);

el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;

alternativamente, cuando n es igual a 2, dos átomos marcados (b) pueden unirse por un doble enlace;

       E se selecciona de -S(O)_pCHR^e-, -CHR^eNR^e-, -C(O)-NR^e-, -NR^eC(O)NR^e-, -SO₂-NR^e- y -NR^eSO₂NR^e-;

       R^e se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-3;

       R¹ se selecciona de un grupo arilo C_6-10 sustituido con 0-5 R⁶ y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R⁶;

       R² se selecciona de un grupo arilo C_6-10 sustituido con 0-5 R⁷ y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R⁷:

       R⁵, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =O, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CRR)_rOH, (CRR)_rSH, (CRR)_rOR^5d, (CRR)_rSR^5d, (CRR)_rNR^5aR^5a, (CRR)_rC(O)OH, (CRR)_rC(O)R^5b, (CRR)_rC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)R^5b, (CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d, (CRR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)H, (CRR)_rC(O)OR^5d, (CRR)_rOC(O)R^5b, (CRR)_rS(O)_pR^5b, (CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b, (CRR)_rNR^5aS(O)₂NR^5aR^5a, haloalquilo C_1-6, un residuo (CRR)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^5c y un sistema (CRR)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^5c;

       R^5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^5g, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^5e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, un residuo (CH₂)_r- carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-5 R^5e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6 sustituido con 0-3 R^5e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-2 R^5e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5c, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, Br, I, F, (CF₂)_rCF₃, NO₂, CN, (CH₂)_rNR^5fR^5f, (CH₂)_rOH, (CH₂)_rO-alquilo C_1-4, (CH₂)_rS-alquilo C_1-4, (CH₂)_r C(O)OH, (CH₂)_rC(O)R^5b, (CH₂)_rC(O)NR^5fR^5f, (GH₂)_rOC(O)NR^5fR^5f, (CH₂)_rNR^5fC(O)R^5b, (CH₂)_rC(O)O-alquilo C_1-4, (CH₂)_rNR^5fC(O)O-alquilo C_1-4, (CH₂)_rOC(O)R^5b, (CH₂)_rC(=NR^5f)NR^5fR^5f, (CH₂)_rS(O)_pR^5b, (CH₂)_r NHC(=NR^5f)NR^5fR^5f, (CH₂)_rS(O)₂NR^5fR^5f, (CH₂)_rNR^5fS(O)₂R^5b y (CH₂)_r-fenilo sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF₃, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^5e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^5e y un residuo carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^5e;

       R^5e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^5fR^5f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^5f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 y cicloalquilo C_3-6;

       R^5g se selecciona independientemente de -C(O)R^5b, -C(O)OR^5d, -C(O)NR^5fR^5f y (CH₂)_r-fenilo;

       R, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 sustituido con R^5e, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r- cicloalquilo C_3-6 y (CH₂)_r-fenilo sustituido con R^5e;

       R⁶, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CR'R')_rNR^6aR^6a, (CR'R')_rOH, (CR'R')_rO(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rSH, (CR'R')_rC(O)H, (CR'R')_rS(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rSC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rC(O)OH, (CR'R')_rC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rNR^6aR^6a, (CR'R')_rC(O)NR^6aR^6a, (CR'R')_rNR^6fC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rC(O)O(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rOC(O)(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rOC(O)NR^6a(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rNR^6aC(O)NR^6a(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rNR^6aC(S)NR^6a(CR'R')_rR^6d, (CR'R')_rNR^6fC(O)O(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rC(=NR^6f)NR^6aR^6a, (CR'R')_rNHC(=NR^6f)NR^6fR^6f, (CR'R')_rS(O)_p(CR'R')_rR^6b, (CR'R')_rS(O)₂NR^6aR^6a, (CR'R')_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a, (CR'R')_rNR^6fS(O)₂(CR'R')_rR^6b, haloalquilo C_1-6, alquenilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')_r-fenilo sustituido con 0-3 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^6e;

alternativamente, dos R⁶ en átomos adyacentes en R¹ pueden unirse para formar un acetal cíclico;

       R^6a, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R^6g, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^6e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-5 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^6e;

       R^6b, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 sustituido con 0-2 R^6e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, un residuo (CH₂)-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^6e;

       R^6d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^6e, metilo, CF₃, alquilo C_2-6 sustituido con 0-3 R^6e, haloalquilo C_2-4, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^6e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^6e.

       R^6e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^6fR^6f y (CH₂)_r- fenilo;

       R^6f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-5 y cicloalquilo C_3-6 y fenilo;

       R^6g se selecciona independientemente de -C(O)R^6b, -C(O)OR^6d, -C(O)NR^6fR^6f y (CH₂)_r-fenilo;

       R⁷, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-8, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, Br, I, F, NO₂, CN, (CR'R')_rNR^7aR^7a, (CR'R')_rOH, (CR'R')_rO(CR'R')_rR^7d, (CR'R')_rSH, (CR'R')_rC(O)H, (CR'R')_rS(CR'R')_rR^7d, (CR'R')_rC(O)OH, (CR'R')_rC(O)(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rC(O)NR^7aR^7a, (CR'R')_rNR^7fC(O)(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rC(O)O(CR'R')_rR^7d, (CR'R')_rOC(O)(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rOC(O)NR^7a(CR'R')_rR^7a, (CR'R')_rNR^7aC(O)NR^7a(CR'R')_rR^7a, (CR'R')_rR^7fC(O)O(CR'R')_rR^7d. (CR'R')_rC(=NR^7f)NR^7aR^7a, (CR'R')_rNHC(=NR^7f)NR^7fR^7f, (CR'R')_rS(O)_p(CR'R')_rR^7b, (CR'R')_rS(O)₂NR^7aR^7a, (CR'R')_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a, (CR'R')_rNR^7fS(O)₂(CR'R')_rR^7b, haloalquilo C_1-6, alquenilo C_2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C_2-8 sustituido con 0-3 R' y (CR'R')_r-fenilo sustituido con 0-3 R^7e;

alternativamente, dos R⁷ en átomos adyacentes en R² pueden unirse para formar un acetal cíclico;

       R^7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R^7g, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^7e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, un residuo (CH₂)_r- carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-5 R^7e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^7e;

       R^7b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6 sustituido con 0-2 R^7e, alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, un residuo (CH₂)-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^7e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R^7e;

       R^7d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, alquinilo C_3-8 sustituido con 0-2 R^7e, metilo, CF₃, haloalquilo C_2-4, alquilo C_2-6 sustituido con 0-3 R^7e, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^7e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^7e;

       R^7e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, SH, C(O)O-alquilo C_1-5, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^7fR^7f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^7f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-5 y cicloalquilo C_3-6 y fenilo;

       R^7g se selecciona independientemente de -C(O)R^7b, -C(O)OR^7d, -C(O)NR^7fR^7f y (CH₂)_r-fenilo;

       R', en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 sustituido con R^6e, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CH₂)_r- cicloalquilo C_3-6 y (CH₂)_r-fenilo sustituido con R^6e;

       R⁸ se selecciona de H, alquilo C_1-4 y cicloalquilo C_3-4;

       R⁹ se selecciona de H, alquilo C_1-4, cicloalquilo C_3-4, -C(O)H y -C(O)-alquilo C_1-4;

       R¹⁰ es H;

       R¹¹ se selecciona de H, alquilo C_1-4, (CHR)qOH, (CHR)_qSH, (CHR)_rC(O)NR^11aR^11a, (CHR)_rC(O)NR^11a-OR^11d, (CHR)_qNR^11aC(O)R^11b, (CHR)_qNR^11aC(O)OR^11d, (CHR)_qOC(O)NR^11aR^11a, (CHR)_rC(O)OR^11d, un residuo (CHR)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^11e, y un sistema (CHR)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4, alquinilo C_3-4, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^11e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11b, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_2-4, alquinilo C_2-4, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-2 R^11e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11d, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF₃, alquilo C_2-4, alquenilo C_3-6, alquinilo C_3-6, un residuo carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^11e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^11e;

       R^11e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, -O-alquilo C_1-6, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^11fR^11f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^11f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 y cicloalquilo C_3-6;

       R¹² se selecciona de H, alquilo C_1-4, (CHR)_qOH, (CHR)_qSH, (CHR)_qOR^12d, (CHR)_qS(O)_pR^12d, (CHR)_rC(O)R^12b, (CHR)_rNR^12aR^12a, (CHR)_rC(O)NR^12aR^12a, (CHR)_rC(O)NR^12aOR^12d, (CHR)_qNR^12aC(O)R^12b, (CHR)_q NR^12aC(O)OR^12d, (CHR)_qOC(O)NR^12aR^12a, (CHR)_rC(O)OR^12d, un residuo (CHR)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^12e y un sistema (CHR)_r-heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4, alquenilo C_3-4, alquinilo C_3-4, (CH₂)_r-cicloalquilo C_3-6, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-5 R^12e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_2-4, alquinilo C_2-4, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-2 R^12e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12d, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, -CF₃, alquilo C_2-4, alquenilo C_3-6, alquinilo C_3-6, un residuo carbocíclico C_3-6 sustituido con 0-3 R^12e y un sistema (CH₂)_r-heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R^12e;

       R^12e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, cicloalquilo C_3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rO-alquilo C_1-5, OH, -O-alquilo C_1-6, SH, (CH₂)_rS-alquilo C_1-5, (CH₂)_rNR^12fR^12f y (CH₂)_r-fenilo;

       R^12f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C_1-6 y cicloalquilo C_3-6;

       R¹³, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-4 sustituido con 0-1 R^13b, -OH, -NH₂, F, Cl, Br, I, -OR^13a, -N(R^13a)₂ y alquilo C_1-4 sustituido con 0-3 R^13b;

       R^13a se selecciona de H, alquilo C_1-4 y cicloalquilo C_3-6;

       R^13b, en cada aparición, se selecciona independientemente de -OH, -SH, -NR^13cR^13c, -C(O)NR^13cR^13c y -NHC(O)R^13c;

       R^13c se selecciona de H, alquilo C_1-4 y cicloalquilo C_3-6;

       R¹⁴, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-4;

alternativamente, dos R¹⁴, junto con el átomo de carbono al que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_3-6;

       R¹⁵, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-4, OH, NH₂, -O-alquilo C_1-4, NR^15aR^15a, C(O)NR^15aR^15a, NR^15aC(O)R^15b, NR^15aC(O)OR^15d, OC(O)NR^15aR^15a y (CHR)_rC(O)OR^15d;

alternativamente, dos R¹⁵, junto con el átomo o átomos de carbono a los que están unidos, se juntan para formar un anillo carbocíclico C_3-6;

       R^15a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H y alquilo C_1-4;

       R^15b, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_3-6 y alquinilo C_3-6;

       R^15d, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C_1-4, alquenilo C_3-6 y alquinilo C_3-6;

       R¹⁶ se selecciona de alquilo C_1-4;

       l se selecciona de 1, 2 y 3;

       n se selecciona de 0, 1, 2 y 3;

       m es 0;

       p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;

       q, en cada aparición, se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;

       r, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;

       s se selecciona de 0 y 1.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, en el que:

el anillo B es

estando el anillo B opcionalmente sustituido con 0-1 R⁵; y

       R¹¹ y R¹² son H.

4. Los compuestos de las reivindicaciones 1-3, en los que:

       R⁵, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo C_1-6, alquenilo C_2-8, alquinilo C_2-8, (CRR)_rOH, (CRR)_rSH, (CRR)_rOR^5d, (CRR)_rSR^5d, (CRR)_rNR^5aR^5a, (CRR)_rC(O)OH, (CRR)_rC(O)R^5b, (CRR)_rC(O)NR^5aR^5a, (CRR)_rNR^5aC(O)R^5b, (CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d, (CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a, (CHR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a, CRR(CRR)_rNR^5aC(O)H, (CRR)_rC(O)OR^5b, (CRR)_rOC(O)R^5b, (CRR)_rS(O)_pR^5b, (CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a, (CRR)_r NR^5aS(O)₂R^5b y haloalquilo C_1-6;

       R^5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo C_1-6 sustituido con 0-2 R^5e en el que el alquilo se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, alquenilo C₃ sustituido con 0-1 R^5e en el que el alquenilo se selecciona de alilo, alquinilo C₃ sustituido con 0-1 R^5e en el que el alquinilo se selecciona de propinilo, y un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-4 sustituido con 0-5 R^5e en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo;

       R^5b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C_1-6 sustituido con 0-2 R^5e en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, un residuo (CH₂)_r-carbocíclico C_3-4 sustituido con 0-2 R^5e en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo; y

       R^5d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF₃, alquilo C_2-6 sustituido con 0-2 R^5e en el que el alquilo se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo y hexilo, alquenilo C_3-8, alquinilo C_3-8 y un residuo carbocíclico C_3-10 sustituido con 0-3 R^5e.

5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que:

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