Un compuesto que es ciclohexilcarbonilhistamina o N-(imidazolil-4-acetil)-heptilamina o un péptido de fórmula general I:

Derivados de péptidos o sus sales farmacéuticamente aceptables, su método de producción, uso de dichos derivados y composición farmacéutica.

La presente invención se refiere al campo de la química bioorgánica y, en particular, se refiere a nuevos compuestos de dipéptidos y pseudodipeptídos que comprenden un heterocíclico, por ejemplo, un grupo imidazol o indol, un método para producir estos y los compuestos conocidos de estructura similar, así como su uso en medicina como agentes terapéuticos potenciales.

Técnica anterior

Se sabe que las sustancias de naturaleza peptídica poseen una actividad biológica alta. Se describen diferentes aspectos de acción diferentes de estos compuestos en la bibliografía: sobre el sistema inmune, sobre la liberación de histamina a partir de mastocitos peritoneales de rata y basófilos humanos [Marone G., Columbo N., Soppeisa L. et al., J. Immunol. (1984), Vol. 133, Nº 3, págs. 1542-1546; Wise J., Wojtecka-Lukasik E., Maslinski S. Agents Actions (1986) Vol. 18, Nº 1-2.-págs. 262-265], sobre la producción y el metabolismo de prostaglandina E₂ [Duchateau J., Bolla K. Med. Oncol, and Tumor Pharmacother. (1989), Vol. 6, Nº 6, págs. 19-23] y sobre el desarrollo de una reacción inmediata [8. Muller E., Sonnenschein B. Naturamed. (1989), Vol. 4, Nº 4, págs. 34-38].

La hipoxia es vínculo común en la patogénesis de un gran círculo de afecciones patológicas (estrés, carga física, radiación, enfermedades alérgicas, ateroesclerosis y las enfermedades acompañantes, lesiones hepáticas de distinta etiología, diabetes mellitus y otros). Se sabe que en la hipoxia, aumenta la peroxidación lípidos (LP) y disminuye el contenido del citocromo P-450 y la actividad de las enzimas dependientes de P-450 [Proulx M., Dusouich P. J. Pharm. Pharmacol. (1995), Vol. 47, Nº 5, págs. 392-397; Barakat M., du Souich P. J. Pharra. Pharmacol. (1996), Vol 48, págs. 906-910]. Al mismo tiempo, la actividad de superóxido-desmutasa aumenta y el contenido de glutatión hepático y la actividad de glutatión-peroxidasa disminuyen. Estos cambios dan como resultado un aumento en la cantidad de los radicales de oxígeno reactivo que pueden causar un daño de las enzimas enlazadas a membrana, en particular, las enzimas del sistema del citocromo P-450 [Proulx M., Dusouich P. J. Pharm. Pharmacol. (1995), Vol. 47, Nº 5, págs. 392-397]. La LP es un proceso fisiológico importante que se produce continuamente en la membrana celular y normalmente juega un papel importante en la actividad vital de las células, por ejemplo, durante la sinstesis de prostaglandina así como en la fagocitosis [Sokolov E.I. Diabetes mellitus and atherosclerosis. Moscú, Nauka publishers (1996), 405 pág.]. Sin embargo, como antecedentes al desarrollo de hipoxia tisular, este proceso se vuelve poco controlable y se forma una gran cantidad de compuestos de radicales libres, que no tienen tiempo para la neutralización. El desarrollo de la acidosis va acompañado de la inducción del citocromo P-450 2E1 que muestra una fuerte actividad cuando se forman peróxidos de lípidos que promueven el aumento de LP a un grado aún mayor [Bestervelt L.L., Vaz A.D.N., Coon M.J., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. (1995), Vol. 92, Nº 9, págs. 3764-3768]. La normalización de LP puede servir como un criterio importante en la terapia de dichas enfermedades.

Se sabe que el cambio en el estado del sistema del citocromo P-450 hepático está estrechamente relacionado con su función antioxidante. El estudio de este problema tiene un carácter empleado ya en muchas enfermedades (ateroesclerosis, cirrosis, hepatitis, alcoholismo y otras) altera el metabolismo de lípidos produciendo un aumento posterior en la peroxidación de lípidos (LP).

Se ha demostrado que se produce desarrollo de las reacciones alérgicas experimentales frente al fondo de la reducción del contenido de oxigenasa terminal y el estado desestabilizado de los componentes del sistema de monooxidasa hepático, valorado por la capacidad renovada de los citocromos B₅ y P-450 [Krzeczkowska V.V., Máltsev G.Y., Marokko I.N. The 4th All-Union Symposium on Medical Enzymology (1983), p. 137]. El cambio del contenido y en la relación de los grupos de citocromos P450B y P450L del hígado está relacionado con el cambio en la duración del sueño del Hexenal, el status hormonal y la intensidad de las manifestaciones del choque anafiláctico en los conejillos de Indias [Marokko I.N., Krzeczkowska V.V., Málikova N.A., Izótov M.V., Benedíktova S.A., Spiridónova S.M. Boletín de Medicina Experimental- 1991,- Nº 8.- pág. 200-202]. La activación de los fermentos del sistema de citocromo P-450 por los inductores de tipo de fenobarbital implica el debilitamiento de la intensidad de las manifestaciones de reacciones alérgicas experimentales [Marokko I.N., Krzeczkowska V.V., Málikova N.A., Izótov M.V., Benedíktova S.A., Spiridónova S.M. Boletín de Medicina Experimental.- 1991,- Nº 8.- pág. 200-202.]. Al mismo tiempo, al introducir en los animales sensibilizados la metirapona, inhibidor del sistema de citocromo P-450 y de la síntesis del cortizol se registra la intensificación del broncoespasmo [Fornhem C, Kumlin M., Lundberg J.M., Alving K. Eur. Resp. J.- 1995.- vol. 8.- Iss 7.- págs. 1100-1109; Fornhem C, Lundberg J.M., Alving K. Eur. Resp. J.-1995.-vol. 8.- Iss 6.- págs. 928-937]. El estado de sensibilización en los hombres y en los animales experimentales va acompañado de la disminución del contenido de glucocorticoides en la sangre y la orina. La normalización de la cantidad de hormonas de la corteza de la cápsula suprarrenal conlleva la mejora del cuadro clínico de la enfermedad en los hombres y la reducción de la intensidad de manifestación de las reacciones alérgicas en los animales [Marokko I.N., Krzeczkowska V.V., Málikova N.A. Materiales de la Conferencia de la URSS. "Citocromo P-450 y modificación de macromoléculas". - Yalta.- 1989.-pág. 339; Macharadze D.S., Marokko I.N., Balabolkin I.I., Yujtina N.V., Málikova N.A. Pediatría.- 1994.- Nº 3.-pág. 9-12], y la reducción de su cantidad, conlleva su intensificación [Fornhem C., Kumlin M., Lundberg J.M., Alving K. Eur. Resp. J. - 1995. - vol. 8. - Iss 7. - págs. 1100-1109; Fornhem C, Lundberg J.M., Alving K. Eur. Resp. J.-1995.-vol. 8.- Iss 6.- págs. 928-937].

Los metabolitas del ácido araquidónico (AA), formados en el sistema de citocromo P-450 poseen varios efectos biológicos, en particular, el de dilatación de vasos y bronquios [Knickle L.C, Bend J.R. Mol. Pharmacol.- 1994.- vol. 45.- Iss 6.- págs. 1273-1280; Quiroga J., Prieto J. Pharmacol. Therap.- 199.3.-35 vol.58.- Iss 1.- págs. 67-91; Ma Y.H., Gebremedhin D., Schwartzman M.L. et al., Circulation Research.- 1993.- vol.72.- Iss 1,- págs. 126-136], el citoprotector [Quiroga J., Prieto J. Pharmacol. Therap.- 1993.-vol.58.- Iss 1.- págs. 67-91], potencian la síntesis de prostaglandinas E₂ [Carroll M.A., Balazy M., Margiotta P., Falck J.R., Mcgiff J.C. J. BIOL. CHEM. - 1993. - 5 vol. 268.- Iss 11,- págs. 12260-12266; Sakairi Y., Jacobson H.R., Noland T.D., Capdevila J.H., Falck J.R., Breyer M.D./7 AMER. J. PHYSIOL-RENAL. FL. ELECT. - 1995.- Vol. 37.- Iss 5.- págs. F931-F939] y otros. Además, el efecto vaso-dilatador de la AA se potencia por la introducción del fenobarbital, conocido inductor del sistema monoxídico del hígado [Oyekan A.O. Eur J Pharmacol.- 1995.- vol. 277.- Iss 2-3.- págs. 123-132]. Adem's, el metabolita P-450-dependiente, ácido nuevo AA-5,6-epoxieicosatrienoico (5.6-EET), potencia la síntesis y secreción de PGE2 [Sakairi Y., Jacobson H.R., Noland T.D., Capdevila J.H., Falck J.R., Breyer M.D. Amer. J. Physiol-Renal.Fl. Elect. - 1995. - Vol. 37.- Iss 5.- págs. F931-F939.]. De un lado, la PGE2 inhibe la expulsión anafilactogénica de histamina y otros materiales alérgicos e inflamativos de las células Ehrlich. Del otro lado, la histamina potencia la síntesis PGE₂, lo cual es considerado uno de los mecanismos de retroacción en las reacciones alérgicas e inflamativas.

En el desarrollo de las reacciones alérgicas tiene especial importancia la modificación de la marcha de la fase patoquímica de las reacciones alérgicas que en gran medida se determina por el estado de monocélulas-blancos de la alergia de 1ª orden (basófilos y células ehrlich), cuya peculiaridad importante es su capacidad de acumular y sintetizar compuestos biológicamente activos, particularmente, la histamina. Con la reacción IgE- y/o IgG-mediata al antigén son esas células las que participan en la secreción de sustancias activas y determinan la marcha de la fase patoquímica y el grado de expresividad del cuadro clínico de la alergia [ejemplo En/Mediadores:...

1. Un compuesto que es ciclohexilcarbonilhistamina o N-(imidazolil-4-acetil)-heptilamina o un péptido de fórmula general I:

o de estructura

o donde

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es para uso junto con un agente citostático o radioterapia.

3. Un compuesto que es un péptido de fórmula general (I) de la reivindicación 1, en el que:

4. Un compuesto que es un péptido de fórmula general (I) de la reivindicación 1 y se selecciona entre los siguientes compuestos:

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es una estructura de glutarilhistamina

o su sal farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, cuando el compuesto es para uso como antiviral, es para uso en el tratamiento de influenza o VIH.

7. Un compuesto estructura (II), (III), (IV), (V), (VI^a), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X^a), (XXV), (XXI),(XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL^a,b,c), (XLI), (XLII), (XLIII) o (Q) o su sal farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, que es glutarilhistamina de fórmula

o su sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para producir un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, cuyo proceso comprende la acilación del grupo amino de un compuesto amino de fórmula general NH₂-CH(R₂)-(CH₂)_m-R₃, en la que R₂, R₃ y m son como se han definido en la reivindicación 7, con un compuesto carboxi activado de fórmula general R₁-(CH₂)_n-COX como agente acilante, en la que X es un grupo activador.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que cuando R₁ es HOOC-CH₂-, n es 0-3; o R₁ = HOOC-CH₂-(CH₃)C(R_v)-, n = 1 y R_v = H o CH₃; y R₂ es -H o -COOCH₃, el compuesto carboxi activado es un anhídrido de un ácido dicarbónico y el proceso se realiza en un disolvente orgánico.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que, cuando R₁-CH₂-NH₂, n = 1-2, R₂=H,

el agente de acilación es un pentafluorofenil éster de ácido N-benciloxicarbonil-?-aminobutírico o N-benciloxicarbonil-ß-alanina o un a-bencil éster de de ácido N-terc-butil oxicarbonilo-L-glutámico o aspártico y donde el proceso se realiza en un disolvente orgánico con la escisión posterior del grupo protector de N-benciloxicarbonilo y a-bencil éster o pentafluorofenil éster a partir del derivado protegido de un dipéptido usando hidrogenolisis catalítica, con la escisión posterior del grupo N-terc-butil oxicarbonilo en un medio ácido anhidro.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R₁ = CH₃CONH-CH(COOH)- y n = 1-2; o R₁ = CH₃CONH-CH([CH₂]_kCOOH)-, n = 0, k = 1-2; o R₁ = CH₃CONH-CH₂-, n = 2-4; y R₂ = H,

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como un agente activo, un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, para uso como un agente antibacteriano, antitumoral, antiviral o antimetastásico o para aliviar los estados de estrés.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 como un antihipóxico, un regulador de lípidos o un agente hipoglicémico, para controlar los síntomas o prevenir el asma o el enfisema pulmonar, para controlar los síntomas de lesiones cutáneas, soriasis o eccema, para prevenir el aborto, la hemorragia uterina disfuncional o la amenorrea, para controlar los síntomas de enfermedad isquémica u obesidad, para uso como un agente hepatoprotector, o para controlar o prevenir los síntomas de una enfermedad gerontológico.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, que es para uso en el control de lesiones hepáticas incluyendo lesión tóxica, hepatitis, cirrosis o alcoholismo.