Nuevos compuestos de dihidropiridin-2-(1H)-ona como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa y antagonistas del receptor de la neurocinina-3.

El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde

X se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, pirazinilo, pirazinilo sustituido, piridinilo y piridinilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido;

Y se selecciona entre el grupo que consiste fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, pirazinilo, pirazinilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, naftalenilo, naftalenilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, pirazolilo, pirazolilo sustituido, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo y ciclohexilo sustituido;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR7;

R1 y R2 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, nitro, ciano, carboxilo, carbamoílo, metilsulfonamido, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilsulfonilo y metilsulfinilo, isoxazol-4-ilo, alcoxi C1-C6, -C(NH)NHOH, ácido sulfónico y acetilo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, carboxilo y tetrazol-5-ilo;

R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, carboxi, cloro, flúor, ciano, -O(CH2)1-6NMe2, alquilo C1-C6, -O(CH2)1-6OCH3, -O(CH2)1-6OH, acetilo, CF3 y alcoxi C1-C6;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxilo en donde cada sustituyente en el fenilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiazolilo sustituido, pirazinilo sustituido, piridinilo sustituido, furanilo sustituido, benzo[d][1,3]dioxolilo sustituido, imidazolilo sustituido, naftalenilo sustituido, pirrolilo sustituido y pirazolilo sustituido, si está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -halo, -ORe', -OC(O)Re', -NRe'Re'', -SRe', -Re', -CN, -NO2, -CO2Re', -C(O)NRe'Re", -C(O)Re', O-OC(O)NRe'Re", - NRe''C(O)Re', -NRe''CO2Re', -NRe'''C(O)NRe'Re'', NRe'''SO2NRe'Re'', -NHC(NH2)≥NH, -NRe'C(NH2)≥NH, -NHC( NH2)≥NRe', -S(O)Re', -SO2Re', -SO2NRe'Re'', -NRe''SO2Re', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoro-alquilo (C1- C4); en donde Re', Re'' y Re''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C8), hetero-alquilo (C1-C8), arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C1-C4) y ariloxi-alquilo (C1-C4); y cada sustituyente en el tetrahidrofuranilo sustituido, ciclopentilo sustituido y ciclohexilo sustituido, si está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ORd', ≥O, ≥NRd', ≥N-ORd', -NRd'Rd", -SRd', -halo, -SiRd'Rd"Rd''', -OC(O)Rd', -C(O)Rd', - CO2Rd', -CONRd'Rd", -OC(O)NRd'Rd", -NRd"C(O)Rd', -NRd'''C(O)NRd'Rd", -NRd'''SO2NRd'Rd", -NRd''CO2Rd', - NHC(NH2)≥NH, NRa'C(NH2)≥NH, -NHC(NH2)≥NRd', -S(O)Rd', -SO2Rd', -SO2NRd'Rd", -NRd''SO2Rd', -CN y -NO2; en donde Rd', R'' y Rd''' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo (C1-C8) no sustituido, heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -halo, alquilo no sustituido, alcoxi no sustituido, tioalcoxi no sustituido y aril-alquilo (C1- C4) no sustituido.

Nuevos compuestos de dihidropiridin-2-(1H)-ona como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa y antagonistas del receptor de la neurocinina-3

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de dihidropiridin-2-(1H)-ona, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a métodos de fabricación y de uso de los mismos. Estos compuestos son útiles como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa (GSNOR) y/o como antagonistas del receptor de la neurocinina-3 (NK3).

Antecedentes de la invención

El compuesto químico óxido nítrico es un gas con la fórmula química NO. El NO es una de las pocas moléculas de señalización gaseosas conocidas en los sistemas biológicos y desempeña un papel importante en el control de diversos sucesos biológicos. Por ejemplo, el endotelio utiliza el NO para señalar al músculo liso que rodea las paredes de las arteriolas que se relaje, lo que da como resultado vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo a los tejidos hipóxicos. El NO también está implicado en la regulación de la proliferación del músculo liso, la función plaquetaria, la neurotransmisión y desempeña un papel en la defensa del hospedador. Aunque el óxido nítrico es altamente reactivo y tiene una vida media de unos pocos segundos, puede difundirse libremente tanto a través de membranas y se unen a muchas dianas moleculares. Estos atributos hacen que el NO sea una molécula de señalización ideal capaz de controlar los sucesos biológicos entre las células adyacentes y dentro de las células. El NO es un gas radical libre, lo que hace que sea reactivo e inestable, por tanto el NO es de vida corta in vivo, teniendo una vida media de 3-5 segundos en condiciones fisiológicas.

En presencia de oxígeno, el NO puede combinarse con tioles para generar una clase de aducios de NO estables biológicamente importantes denominados S-nitrosotioles (SNO). Se ha postulado que este grupo estable de NO actúa como una fuente de NO bioactivo y, así, parece ser de importancia crítica en la salud y la enfermedad, dada la centralidad del NO en la homeostasis celular (Stamler et al., Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 89: 7674-7677 (1992)). Los SNO proteínicos desempeñan amplios roles en las funciones cardiovasculares, respiratorias, metabólicas, gastrointestinales, en las del sistema nervioso central y el inmunológico (Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine, Volumen 9, Número 4, abril de 2003, páginas 160-168). Uno de los SNO más estudiados en los sistemas biológicos es el S-nitrosoglutatión (GSNO) (Gastón et al., Proc Nati Acad Sci. USA 90: 10957-10961 (1993)), un regulador clave emergente en la señalización del NO, ya que es un agente trans-nitrosante eficaz y parece mantener un equilibrio con otras proteínas S-nitrosadas (Liu et al., 2001) dentro de las células. Dada esta posición fundamental en el continuo de NO-SNO, el GSNO proporciona una diana terapéutica prometedora que considerar cuando la modulación del NO se justifica farmacológicamente.

A la luz de este conocimiento del GSNO como un regulador clave de la homeostasis del NO y de los niveles del SNO celular, los estudios se han centrado en el examen de la producción endógena de las proteínas GSNO y SNO, que se produce corriente abajo de la producción del radical NO por las enzimas óxido nítrico sintetasas (NOS). Más recientemente, se ha producido una comprensión cada vez mayor de catabolismo enzimático del GSNO que tiene un papel importante en el control de las concentraciones disponibles de GSNO y en consecuencia del NO y los SNO disponibles.

Los investigadores han identificado recientemente una S-nitrosoglutatión reductasa altamente conservada (GSNOR) (Jensen et al., Biochem J., 331: 659-668 (1998); Liu et al., Nature, 410: 490*494 (2001)) lo que es fundamental para esta comprensión del catabolismo del GSNO. La GSNOR también es conocida como formaldehído deshidrogenasa dependiente de glutatión (GS-FDH), alcohol deshidrogenasa 3 (ADH-3) (Uotila y Koivusalo, Coenzymes and Cofactors, D. Dolphin, ed. págs. 517-551 (Nueva York, John Wiley & Sons, 1989)) y alcohol deshidrogenasa 5 (ADH- 5). Es importante destacar que la GSNOR muestra una mayor actividad hacia el GSNO que hacia otros sustratos (Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001) y parece mediar una importante actividad desnitrosante de proteínas y péptidos en bacterias, plantas y animales. La GSNOR parece ser la principal enzima que metabolizadora del GSNO en eucariotas (Liu et al., 2001). Por tanto, el GSNO puede acumularse en compartimentos biológicos donde la actividad de la GSNOR es baja o está ausente (por ejemplo, el fluido de la mucosa de las vías respiratorias) (Gastón et al., 1993).

Las levaduras deficientes en GSNOR acumulan proteínas S-nitrosiladas que no son sustratos de la enzima, lo que sugiere fuertemente que el GSNO existe en equilibrio con proteínas-SNO (Liu et al., 2001). El control enzimático preciso sobre los niveles ambientales de GSNO y, por tanto, de proteínas-SON, plantea la posibilidad de que el GSNO/GSNOR puede desempeñar papeles en una multitud de funciones fisiológicas y patológicas, incluyendo la protección contra el estrés nitrosativo, en el que el NO se produce en exceso respecto de las necesidades fisiológicas. De hecho, se ha implicado específicamente al GSNO en procesos fisiológicos que van desde la actividad respiratoria espontánea (Lipton et al., Nature, 413: 171-174 (2001)) hasta la regulación del regulador transmembrana de la fibrosis quística (Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284: 65-70 (2001), hasta la

regulación del tono vascular, la trombosis y la función plaquetarla (de Belder et al., Cardiovasc Res. May, 28 (5): 691-4 (1994); Z. Kaposzta, A. et al., Circulation; 106 (24): 3057-3062, 2002), así como la defensa del hospedador (de Jesús-Berrios et al., Curr. Bioi, 13: 1963-1968 (2003)). Otros estudios han descubierto que la GSNOR protege las células de levaduras contra el estrés nitrosativo tanto in vitro (Llu et al., 2001) como in vivo (de Jesús-Berrios et al., 2003).

Colectivamente, los datos proponen a la GSNOR como un ligando fisiológico primarlo para la enzima S- nitrosoglutatión reductasa (GSNOR), que cataboliza el GSNO y en consecuencia reduce los SNO y el NO disponibles en los sistemas biológicos (Liu et al., 2001), (Liu et al., Cell, (2004), 116 (4), 617-628) y (Que et al., Science, 2005, 308, (5728): 1618-1621 ).Así, esta enzima desempeña un papel central en la regulación del NO bioactivo local y sistémico. Dado que las perturbaciones en la blodlsponlbllldad del NO se ha relacionado con la patogénesis de numerosas patologías, incluyendo la hipertensión, aterosclerosis, trombosis, asma, trastornos gastrointestinales, inflamación y cáncer, los agentes que regulan la actividad de la GSNOR son agentes terapéuticos candidatos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el desequilibrio del óxido nítrico.

Actualmente, existe en la técnica una gran necesidad de diagnósticos, profilaxis, mejorías y tratamientos para las afecciones médicas relacionadas con el aumento de la síntesis del NO y/o el aumento la bioactividad del NO. Además, existe una necesidad significativa de nuevos compuestos, composiciones y métodos para prevenir, mejorar o revertir otros trastornos asociados al NO. La presente invención satisface estas necesidades.

Las taqulcininas de mamíferos, también conocidas como neurocininas, son una familia de pequeños péptidos que comparten una secuencia carboxilo-terminal común de Phe-X-Gly-Leu-Met-Nhh (Maggio et al., Annual Rev. Neuroscience 11: 13-28 (1998). Los principales miembros de la familia son la sustancia P (SP), la neurocinina A (NKA) y la neurocinina B (NKB). Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de tres distintos receptores de neurocininas (NK), denominados receptores de la neurocinina-1 (NK1), de la neuroclnlna-2 (NK2) y de la neurocinina-3 (NK3). La SP se une preferentemente al NK1, la NKA al NK2 y la NKB al NK3. El receptor de la NK3 se caracteriza por una expresión predominante en el sistema nervioso central (SNC) y su implicación en la modulación de la neurotransmisión monoaminérgica (noradrenalina y dopamina) y aminoacídica (GABA) central. Estas propiedades hacen que el receptor de la NK3 sea una diana potencial para enfermedades del SNC tales como la esquizofrenia (Spooren et al., Nat Rev. Drug Discov. 4: 967-975 (2005)).

La esquizofrenia es un trastorno cerebral crónico, grave e incapacitante que afecta aproximadamente al 1 % de la población mundial. Los síntomas comienzan en la edad adulta temprana y les sigue un periodo de disfunción interpersonal y social. Los síntomas de la esquizofrenia se dividen en tres amplias categorías:... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Z

en donde

X se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, fenilo sustituido, tiofenllo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, pirazinilo, pirazinilo sustituido, piridinilo y piridinilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido; Y se selecciona entre el grupo que consiste fenilo, fenilo sustituido, tiofenilo, tiofenilo sustituido, tiazolilo, tiazolilo sustituido, pirazinilo, pirazinilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, furanilo, furanilo sustituido, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo sustituido, imidazolilo, imidazolilo sustituido, naftalenilo, naftalenilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, pirazolilo, pirazolilo sustituido, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo y ciclohexilo sustituido;

Z se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR7;

R1 y R2 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, nitro, ciano, carboxilo, carbamoílo, metilsulfonamido, flúor, cloro, bromo, hldroxl, metilsulfonilo y metilsulfinilo, isoxazol-4-ilo, alcoxi C1-C6, -C(NH)NHOH, ácido sulfónlco y acetllo;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, carboxilo y tetrazol-5-ilo;

Rs se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, carboxi, cloro, flúor, ciano, -0(CH2)i-6NMe2, alquilo Ci-Ce, -0(CH2)i-60CH3, -0(CH2)i-60H, acetilo, CF3y alcoxi C-i-Ce;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno e hidroxilo en donde

cada sustituyente en el fenilo sustituido, tiofenllo sustituido, tiazolilo sustituido, pirazinilo sustituido, piridinilo sustituido, furanilo sustituido, benzo[d][1,3]dioxol¡lo sustituido, imidazolilo sustituido, naftalenilo sustituido, pirrolilo sustituido y pirazolilo sustituido, si está presente, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -halo, -ORe', -OC(0)Re', -NR®'R®", -SRe', -Re', -CN, -NO2, -C02Re', -C(0)NRe'Re", -C(0)Re', 0-0C(0)NRe'Re", - NR®"C(0)Re', -NRe"C02Re', -NR®'C(0)NR®'R®", NRe"'SC>2NRe,Re", -NHC(NH2)=NH, -NRe'C(NH2)=NH, -NH- C(NH2)=NRe', -S(0)Re', -SChR®', -S02NRe'Re", -NRe"S02Re', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoro-alquilo (C1- C4); en donde R®', R®" y R®"' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (Ci-Cs), hetero-alquilo (Ci-Cs), arilo, heteroarilo, aril-alquilo (C1-C4) y ariloxi-alquilo (C1-C4); y cada sustituyente en el tetrahidrofuranilo sustituido, ciclopentilo sustituido y ciclohexilo sustituido, si está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ORd', =0, =NRd', =N-ORd', -NRd'Rd", -SRd', -halo, -SiRd'Rd"Rd'", -OC(0)Rd', -C(0)Rd', - C02Rd', -CONRd'Rd", -0C(0)NRd'Rd", -NRd"C(0)Rd', -NRd'"C(0)NRd'Rd", -NRd'"S02NRd'Rd", -NRd"C02Rd', - NHC(NH2)=NH, NRa'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd', -S(0)Rd', -S02Rd', -S02NRd'Rd", -NRd"S02Rd', -CN y -N02; en donde Rdl, R" y Rd" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo (Ci-Cs) no sustituido, heteroalquilo (Ci-Cs) no sustituido, arilo no sustituido y arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -halo, alquilo no sustituido, alcoxi no sustituido, tioalcoxi no sustituido y aril-alquilo (C1- C4) no sustituido.

2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 en donde R1, R2 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

Rs se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, carboxilo, cloro, flúor, ciano, -0(CH2)2NMe2, alquilo Ci-Ce, -0(CH2)20CH3, -0(CH2)20H, acetllo, CF3, metoxi, etoxi, isopropoxi y n-propoxi; y R6 es hidrógeno.

3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 en donde R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, nitro e hidroxilo; y Rs se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, etoxi, flúor y -0(CH2)20H.

4. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 en donde Xse selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, tiofen-

2- ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, 2-fluorofenilo, p-tolilo, m-tolilo, bifenil-4-ilo, 4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,

3- metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-bromofenilo, o-tolilo, 4-clorofenilo, 2-clorofenilo, 3-cianofenilo, 3,4-difluorofenilo,

4- cianofenllo, 3-carbamollfenllo, pirazin-2-ilo, bifenil-3-ilo, 2-cianofenilo, piridin-4-ilo y piridln-3-ilo, 4- (dimetilamino)fenilo, 3-fluorofenilo, 3-etilfenilo y ciclohexilo; opcionalmente en donde X se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, tlofen-2-llo, tiofen-3-ilo y piridin-3-ilo.

5. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 3-

metoxifenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-bromofenilo, bifenil-4-Mo, 4-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-cloro-3-fluorofen¡lo, 3-cloro-4-fluorofen¡lo, 3,4- difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-hidroxifenilo, 2,4-difluorofenilo, furan-3-Mo, 2-clorofenilo, 3- cianofenilo, 4-(dimet¡lam¡no)fen¡lo, 2-fluorofenilo, 4-morfolinofenilo, 4-aminofenilo, piridin-2-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5- ilo, 4-cianofenilo, pmdin-3-Mo, piridin-4-ilo, 4-acetamidofenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo, naftalen-1 -ilo, fenilcarbamato de metilo y naftalen-2-ilo, 4-(metanosulfonamido)fenilo, 1 H-p¡rrol-3-ilo, 1 -(fenilsulfonil)- 1 H-pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, 4-(trifluorometil)fenilo, o-tolilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo, 3-cloro-5- fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, pirazin-2-ilo, quinolin-6-ilo, isoquinolin-6-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclopentilo, tetrahidrofuran-3-ilo y ciclohexilo; opcionalmente en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridin-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo y ciclohexilo.

6. El compuesto o la sal de la reivindicación 1 en donde Z es O.

7. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en 4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)- 5,6-difenil-3,4-dihidropiridin-2-(1H)-ona; 4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)-6-(p¡rid¡n-3-il)-5-(tiofen-3-il)-3,4-dihidropiridin- 2(1H)-ona;

4- (4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-5-fen¡l-6-(p¡rid¡n-3-il)-3,4-dihidropiridi n-2(1 H)-ona; 4-(3-etoxi-4-hidrox¡-5-nitrofenil)-6-(1- metil-1 H-p¡razol-4-il)-5-(tiofen-3-il)-3,4-dih¡dropiridin-2-(1 H)-ona; 4-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-

5- (tiofen-3-il)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona; ácido 2-h¡drox¡-4-(2-oxo-5,6-difenil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzoico; ácido 2-h¡droxi-4-(2-oxo-6-fenil-5-(tiofen-3-M)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzoico; 4-(4-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-6-(1- metil-1 H-pirazol-4-M)-5-fenil-3,4-dihidrop¡ ridi n-2(1 H)-ona;

ácido 2-hidroxi-4-(6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-5-(tiofen-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzoico; ácido 2-fluoro

6- hidroxi-4-(2-oxo-5,6-difenil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzoico; ácido 2-fluoro-6-hidroxi-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-2-oxo-5-(tiofen-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzo¡co; ácido 2-etoxi-6-hidroxi-4-(2-oxo-5,6-difenil-1,2,3,4 tetrahidropiridin-4-il)benzoico; ácido 4-(6-c¡clohex¡l-2-oxo-5-(tiofen-3-il)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)-2-fluoro-6- hidroxibenzoico; 4-(4-hidroxi-3-(2-hidroxietoxi)-5-n¡trofen¡l)-5,6-difenil-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona;

ácido 2-fluoro-6-h¡droxi-4-(1-metil-2-oxo-5,6-difenil-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzoico; 4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)-1 -met¡l-5,6-difenil-3,4-dihidropiridin-2-(1 H)-ona; y

ácido 2-fluoro-6-h¡droxi-4-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-5-(tiofen-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-il)benzoico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior junto con un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptados.

9. Un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o una afección.

10. Un compuesto o una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o la afección son:

(a) un trastorno que mejora por la terapia con donadores de óxido nítrico; o

(b) se caracteriza por la sobreestimulación del receptor de la NK3.

11. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 10(a); en donde el compuesto es un compuesto de fórmula:

12. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 10(b); en donde el compuesto es un compuesto de fórmula:

z

Z

13. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

4-(3-etox¡-4-h¡droxi-5-nitrofen¡l)-5,6-dlfen¡l-3,4-d¡h¡dropiridin-2-(1H)-ona; 4-(3-etoxi-4-h¡droxi-5-nitrofen¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-5-(tiofen-3-il)-3,4-d¡hidropiridin-2-(1H)-ona; 4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-n¡trofen¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-il)-5-(t¡ofen-3-il)-3,4-dihidropirid¡n-2-(1H)-ona; 4-(4-hidroxi-3-(2-hidrox¡etox¡)-5-n¡trofen¡l)-5,6-d¡fenil-3,4-dih¡drop¡ridin-2(1H)-ona; y 4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-n¡trofen¡l)-1-met¡l-5,6-d¡fenil-3,4-dihidropmd¡n-2-(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 10(b).

14. Un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en un método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 9 en donde la enfermedad o la afección son

(a) seleccionada entre el grupo que consiste en trastornos pulmonares asociadas a hipoxemia y/o a constricción del músculo liso en los pulmones y/o a infección pulmonar y/o a lesión pulmonar, enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca, enfermedades caracterizadas por angiogénesis, trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una trombosis, trastornos en los que existe el riesgo de que se produzca una reestenosis, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades en las que existe el riesgo de que se produzca una apoptosis, impotencia, obesidad causada por comer en respuesta al ansia por los alimentos, ictus, lesión por reperfusión y trastornos en los que es beneficioso el preacondicionamiento del corazón o del cerebro con la protección de óxido nítrico frente a episodios isquémicos posteriores;

seleccionada opcionalmente entre el grupo que consiste en hipertensión pulmonar, SDRA, asma, neumonía, fibrosis pulmonar/enfermedades intersticiales pulmonares, fibrosis quística, EPOC, hipertensión, síndromes coronarios isquémicos, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, glaucoma, arteriopatía coronaria, aterosclerosis, trastornos neurológicos degenerativos, artritis, lesión hepática, impotencia y lesión muscular traumática en el corazón o el pulmón o lesión por aplastamiento; o

(b) seleccionada entre el grupo que consiste en un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad desmielinizante, un trastorno neuropatológico, una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, una alergia, un trastorno de hipersensibilidad, una enfermedad oftálmica, una enfermedad cutánea, un trastorno de adicción, un trastorno somático asociado al estrés, una distrofia simpática refleja, un trastorno distímico, una reacción inmunológica adversa, un trastorno asociado a la potenciación o la supresión inmunitarias, un trastorno gastrointestinal, enfermedades del tracto Gl, un trastorno asociado al control neuronal visceral, un trastorno de la función de la vejiga, una enfermedad fibrosante, una enfermedad del colágeno, un trastorno del flujo sanguíneo causado por la vasodilatación, una enfermedad vasoespástica, un trastorno del dolor y un trastorno de la nocicepción;

seleccionada opcionalmente entre el grupo que consiste en ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, demencia asociada al SIDA, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética o periférica, neuropatía asociada al SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia, neuralgia, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, bronconeumonía, broncoespasmo, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, fibromialgia, osteoartritis, artritis reumatoide, eczema, rinitis, hipersensibilidad a la hiedra venenosa, conjuntivitis, conjuntivitis primaveral, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, dermatitis eccematoide, alcoholismo, trastornos somáticos asociados al estrés, síndrome de hombro/mano, rechazo de tejidos trasplantados, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, incontinencia, esclerodermia, fasciolosis eosinofílica, angina de pecho, migraña, enfermedad de Reynaud y dolor de la migraña.

15. Un método de fabricación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, comprendiendo el método la etapa de combinar un compuesto de fórmula I o una sal del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptados.