FORMAS DE ADMINISTRACION FARMACEUTICAS SOLIDAS ADMINISTRABLES POR VIA ORAL QUE CONTIENEN RIVAROXABAN CON LIBERACION MODIFICADA.
Forma de administración farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,
3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I) con liberación modificada, caracterizada porque libera un 80% del principio activo (I) durante un intervalo de tiempo de 2 a 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/013337.
Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: MULLERSTRASSE 178,13353 BERLIN.
Inventor/es: BENKE, KLAUS, DR., HENCK,JAN-OLAV.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5377 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- A61K9/00L4
- A61K9/20H6F2
- A61K9/20K2
- A61K9/50H6B
Clasificación PCT:
- A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
- A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
- A61K9/28 A61K 9/00 […] › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.
Fragmento de la descripción:
Formas de administración farmacéuticas sólidas administrables por vía oral que contienen rivaroxaban con liberación modificada.
La presente invención se refiere a formas de administración farmacéuticas sólidas administrables por vía oral que contienen 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida con liberación modificada, así como a procedimientos para su fabricación, a su uso como medicamentos, a su uso para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades, así como a su uso para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades.
Por formas de administración con liberación modificada se entienden según la invención aquellos preparados cuyas características de liberación de principio activo después de la toma se ajustan respecto al tiempo, perfil y/o sitio en el tracto gastrointestinal en un modo que no puede conseguirse después de la administración de formulaciones convencionales (por ejemplo, soluciones orales o formas de administración sólidas de liberación rápida del principio activo). Además del término "liberación modificada", se usan también frecuentemente términos alternativos como "liberación retardada", "retrasada" o "controlada". Estos están igualmente comprendidos en el alcance de la presente invención.
Son conocidos diferentes procedimientos para la fabricación de formas de administración farmacéuticas con liberación modificada, véase, por ejemplo, B. Lippold en "Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment", Ed. U. Gundert-Remy y H. Möller Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., 1989, 39-57.
La 5-cloro-N-(({5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I) es un inhibidor de bajo peso molecular administrable por vía oral del factor de coagulación sanguínea Xa que puede utilizarse para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de distintas enfermedades tromboembólicas (véase para ello el documento WO-A 01/47919). Cuando se habla en adelante de principio activo (I), están comprendidas a este respecto todas las modificaciones cristalinas y la forma amorfa de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida (I), así como los hidratos, solvatos y cocristales respectivos.
En enfermedades que deben tratarse durante un largo intervalo de tiempo, o para las que es deseable una profilaxis a largo plazo de las enfermedades, la frecuencia de toma de los medicamentos ha de mantenerse lo más baja posible. Esto no es sólo más cómodo para los pacientes, sino que aumenta también la fiabilidad del tratamiento (cumplimiento), reduciendo las desventajas de tomas irregulares. La reducción deseada de la frecuencia de toma, por ejemplo de administración dos veces al día a una vez al día, puede conseguirse mediante un alargamiento del nivel plasmático eficaz terapéutico mediante una liberación modificada de principio activo de las formas de administración.
Después de la toma de las formas de administración con liberación modificada de principio activo, puede reducirse además la aparición de efectos secundarios indeseados correlacionados con los picos de concentración mediante el aplanamiento del perfil de nivel plasmático (minimización de las denominadas relaciones pico a valle), a saber, evitando altas concentraciones plasmáticas de principio activo que se observan frecuentemente después de la toma de formas farmacéuticas de liberación rápida.
Es especialmente ventajoso para la terapia o la profilaxis a largo plazo y la profilaxis secundaria de enfermedades tromboembólicas arteriales y/o venosas (por ejemplo, trombosis de venas profundas, apoplejía, infarto de miocardio y embolia pulmonar) poner a disposición el principio activo (I) en una forma que conduzca a una reducción de la relación pico a valle mediante una liberación modificada del principio activo y que permita una administración una vez al día.
En el desarrollo de formulaciones han de tenerse en cuenta además las propiedades fisicoquímicas y biológicas del principio activo (I), por ejemplo, la solubilidad en agua relativamente baja (aprox. 7 mg/l; 25ºC), el punto de fusión relativamente alto de aprox. 230ºC del principio activo (I) en la modificación cristalina, en la que se obtiene el principio activo (I) en la fabricación según el modo descrito en el documento WO 01/47919 ejemplo 44 y que se designa en adelante como modificación I, y la semivida plasmática de aprox. 7 horas. Por consiguiente, para la administración una vez al día deseada, son necesarias formulaciones galénicas especiales que liberan el principio activo (I) teniendo en cuenta sus propiedades fisicoquímicas y biológicas.
Se describen formas de administración farmacéuticas en el documento DE 10355461 que contienen el principio activo (I) en forma hidrofilizada. Se prefieren a este respecto comprimidos de liberación rápida que posean un valor de Q (30 minutos) de 75% según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que formas de administración que liberan el principio activo (I) a determinada velocidad modificada definida permiten una administración una vez al día a concentraciones plasmáticas comparativamente constantes.
Son objeto de la presente invención formas de administración farmacéuticas sólidas administrables por vía oral con liberación modificada que contienen 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I), caracterizadas porque liberan un 80% del principio activo (I) (referido a la cantidad total declarada de principio activo) durante un intervalo de tiempo de al menos 2 y como máximo 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
En una forma de realización preferida de la presente invención, se libera un 80% del principio activo (I) en un intervalo de tiempo de 4 a 20 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
El principio activo (I) puede presentarse en las formas de administración farmacéuticas según la invención en forma cristalina o en forma amorfa no cristalina, o en mezclas de proporciones cristalinas y amorfas de principio activo.
En caso de que las formas de administración según la invención contengan el principio activo (I) en forma cristalina, se utiliza en una forma de realización preferida de la presente invención el principio activo (I) en forma micronizada. A este respecto, el principio activo (I) posee preferiblemente un tamaño medio de partícula X50 menor de 10 µm, especialmente menor de 8 µm, así como un valor de X90 (proporción del 90%) menor de 20 µm, especialmente menor de 15 µm.
En otra forma de realización preferida de la presente invención, en el caso de uso del principio activo (I) cristalino, el principio activo (I) micronizado se presenta en forma hidrofilizada, con lo que aumenta su velocidad de disolución. La fabricación de principio activo (I) hidrofilizado se describe expresamente en el documento DE 10355461.
Sin embargo, preferiblemente, el principio activo (I) se presenta en las formas de administración farmacéuticas según la invención no en forma cristalina, sino completamente o en proporción mayoritaria en forma amorfa. Una gran ventaja de la amorfización del principio activo (I) es el aumento de la solubilidad del principio activo y, por tanto, la posibilidad de aumentar la parte absorbida del principio activo (I), especialmente en secciones intestinales profundas.
Para la amorfización del principio activo (I) son concebibles distintos procedimientos de fabricación farmacéuticamente adecuados.
A este respecto, el procedimiento de disolución con el que se disuelven un principio activo y el(los) coadyuvan- te(s) eventualmente utilizado(s) y después se procesan adicionalmente es menos adecuado, ya que el principio ac- tivo (I) cristalino presenta sólo una solubilidad limitada en disolventes orgánicos farmacéuticamente adecuados como, por ejemplo, acetona o etanol, y por tanto deben usarse cantidades de disolvente desproporcionadamente grandes.
El procedimiento preferido según la invención para la amorfización del principio activo (I) es el procedimiento de fusión, en el que se funde un principio activo junto con o en uno o varios coadyuvantes adecuados.
Reivindicaciones:
1. Forma de administración farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I) con liberación modificada, caracterizada porque libera un 80% del principio activo (I) durante un intervalo de tiempo de 2 a 24 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
2. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque libera un 80% del principio activo (I) en un intervalo de tiempo de 4 a 20 horas según el procedimiento de liberación USP con el aparato 2 (paletas).
3. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma cristalina.
4. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 3, que contiene el principio activo (I) en forma micronizada.
5. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 4, que contiene el principio activo (I) en forma hidrofilizada.
6. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
7. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque el principio activo (I) se amorfizó mediante extrusión en estado fundido.
8. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque se utiliza como polímero en la extrusión en estado fundido hidroxipropilcelulosa (HPC) o polivinilpirrolidona (PVP), ascendiendo la proporción de polímero en el extruido de estado fundido al menos a 50%, y presentándose el principio activo (I) en el extruido de estado fundido en una concentración de 1 a 20%.
9. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque se añade al menos una sustancia farmacéuticamente adecuada en una concentración de 2 a 40% como plastificante y/o para reducir la temperatura de fusión del principio activo (I).
10. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el aditivo farmacéuticamente adecuado es un alcohol de azúcar.
11. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, basada en un sistema de matriz de erosión.
12. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 11, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
13. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 11 ó 12, que contiene hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa o mezclas de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa como formadores de matriz hidrófilos.
14. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el principio activo (I) está contenido en una concentración entre 1 y 50%.
15. Procedimiento para la fabricación de una forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque con la ayuda de extrusión en estado fundido se fabrica un extruido que contiene el principio activo (I), que se muele, se mezcla con coadyuvantes de formación de comprimidos adicionales y a continuación se comprime hasta comprimidos mediante formación directa de comprimidos.
16. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según una de las reivindicaciones 1 ó 2.
17. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según la reivindicación 16, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
18. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según una de las reivindicaciones 16 ó 17, que contiene hidroxipropilcelulosa como formador de matriz hidrófilo.
19. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según la reivindicación 18, caracterizada porque contiene hidroxipropilcelulosa como formador de matriz hidrófilo en una concentración entre 10 y 99%.
20. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según una de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizada porque el principio activo (I) está contenido en una concentración entre 1 y 30%.
21. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según una de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizada porque el diámetro de partícula asciende a entre 0,5 y 3,0 mm.
22. Forma de administración farmacéutica multiparticulada según la reivindicación 21, caracterizada porque el diámetro de partícula asciende a entre 1,0 y 2,5 mm.
23. Forma de administración farmacéutica que contiene formas de administración farmacéuticas multiparticuladas según una de las reivindicaciones 16 a 22.
24. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 23 en forma de una cápsula, un sobrecito o un comprimido.
25. Procedimiento para la fabricación de una forma de administración farmacéutica multiparticulada como se define en una de las reivindicaciones 16 a 22, caracterizado porque mediante extrusión en estado fundido se fabrica una hebra extruida que contiene principio activo (I) que se corta.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, caracterizado porque tras el corte de la hebra extruida se redondean los cuerpos de moldeo obtenidos.
27. Procedimiento según una de las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizado porque los cuerpos de moldeo obtenidos se lacan.
28. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2 basada en un sistema de liberación osmótica.
29. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 28, caracterizada porque el principio activo (I) se presenta en forma amorfa.
30. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 28 ó 29, compuesta por un sistema osmótico monocameral que comprende un núcleo que contiene
así como una cubierta compuesta por un material permeable al agua, impermeable para los componentes del núcleo, con al menos un orificio.
31. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 30, que contiene adicionalmente en el núcleo cloruro de sodio como aditivo osmóticamente activo.
32. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 30 ó 31, caracterizada porque la cubierta está compuesta por acetato de celulosa o una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol.
33. Procedimiento para la fabricación de un sistema osmótico monocameral como se define en una de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado porque los componentes del núcleo se mezclan entre sí, se granulan y se forman comprimidos, el núcleo así formado se recubre con una cubierta y finalmente se proporciona al núcleo uno o varios orificios.
34. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 28 ó 29, compuesta por un sistema osmótico bicameral que comprende un núcleo con una capa de principio activo que contiene
y una capa de ósmosis que contiene
así como una cubierta compuesta por un material permeable al agua, impermeable para los componentes del núcleo, con al menos un orificio.
35. Forma de administración farmacéutica según la reivindicación 34, que contiene en el núcleo en la capa de principio activo poli(óxido de etileno) con una viscosidad de 40 a 100 mPa.s (solución acuosa al 5%, 25ºC) como polímero osmóticamente activo, y en el núcleo en la capa de ósmosis poli(óxido de etileno) con una viscosidad de 5.000 a 8.000 mPa.s (solución acuosa al 1%, 25ºC) como polímero osmóticamente activo.
36. Forma de administración farmacéutica según una de las reivindicaciones 34 ó 35, caracterizada porque la cubierta está compuesta por acetato de celulosa o una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol.
37. Procedimiento para la fabricación de un sistema osmótico bicameral como se define en una de las reivindicaciones 34 a 36, caracterizado porque
38. Medicamento que contiene una forma de administración farmacéutica sólida administrable por vía oral con una liberación modificada del principio activo (I) como se define en la reivindicación 1.
39. Uso de una forma de administración farmacéutica sólida administrable por vía oral que contiene el principio activo (I) con liberación modificada como se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades.
40. Uso según la reivindicación 39 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas.
41. Uso según la reivindicación 40 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis, la profilaxis secundaria y/o el tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis de venas profundas.
42. Uso de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (I) para la fabricación de una forma de administración farmacéutica como se define en la reivindicación 1.
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