Un compuesto de fórmula (I):

Diaminoderivados de biotina y sus conjugados con agentes quelantes macrocíclicos.

Campo de la invención

La invención que se describe en el presente documento se refiere a biotinas modificadas útiles para la preparación de conjugados con radionúclidos para usar en el diagnóstico y la terapia en seres humanos y animales, en particular para el diagnóstico y el tratamiento de afecciones patológicas como por ejemplo tumores.

Antecedentes de la invención

La terapia antitumoral en su mayor parte se pone en práctica mediante el uso de sustancias dirigidas a destruir las células cancerosas. Esto puede lograrse con sustancias citotóxicas, que deben penetrar en las células tumorales para desarrollar todo su efecto, o mediante el tratamiento de las células tumorales con radiación de energía suficiente para matar las células. En ambos casos, el problema principal es administrar la sustancia de forma selectiva a las células diana, para evitar los posibles daños a las células sanas que las rodean. En el caso de los radiofármacos, es decir las sustancias que portan porciones radioactivas, el problema de administrar selectivamente la parte activa (es decir, la porción radioactiva) a la diana tumoral, evitando en lo posible la difusión del radionúclido al organismo o la interacción con las células sanas que rodean al tumor, se percibe como de una importancia particular.

Para una descripción de todos los problemas observados y de las soluciones propuestas hasta la fecha, se remite al lector a las patentes de Estados Unidos 5.283.342, 5.608.060 y 5.955.605, cedidas a NeoRx Corporation.

En estos documentos, se aborda, entre otros, el problema de la resistencia de la molécula que porta el radionúclido contra los ataques metabólicos al organismo. Específicamente, el caso estudiado con mayor cuidado es la molécula de la biotina, que es una de las primeras elecciones para administrar el radionúclido a las células tumorales, gracias a su notoria interacción con las avidinas. La biotina se une a la porción de quelación del radionúclido, por ejemplo una molécula de ácido tetra-azaciclododecanotetraacético [DOTA], mediante un enlazador. Uno de los principales problemas relacionados con el uso de los conjugados de biotina y DOTA es la resistencia del complejo que contiene la molécula de biotina, conectado al radionúclido mediante el enlazador, a las biotinidasas, las enzimas que rompen el enlace peptídico presente en el complejo. Este enlace peptídico se forma por la unión del agente quelante y la biotina.

Entre sus características muy deseables, este complejo debe eliminarse del organismo de forma rápida y eficaz y debe ser lo suficientemente pequeño (PM < 1000) como para permitir una distribución fácil al fluido extracelular, donde se unirá a las células tumorales. Además, debe demostrar una estabilidad probada in vivo con una captación mínima por parte de las células no tumorales y un aclaramiento (renal) rápido y no debe metabolizarse.

Además, el resto quelante debe ser tal que no se libere in vivo, suministrando así compuestos potencialmente tóxicos al organismo. Evidentemente, los expertos en el campo están familiarizados con el problema de la liberación del radionúclido por la porción quelante, que incluye los iones metálicos que son completamente extraños para el organismo, que pueden estar dotados de radioactividad de diversos tipos e incluso de radiación de energía elevada, que por lo tanto es muy dañina.

En una solicitud de patente anterior del mismo solicitante (WO 02/066075) el grupo inventor publicó la síntesis de un nuevo conjugado de biotina y DOTA junto con estudios de unión, estabilidad y afinidad realizados sobre este derivado. La novedad del conjugado nuevo era que el grupo amidocarboxílico se reducía para producir un metileno, generando así el derivado N-aminohexil-biotinamido (r-BHD) en el que la amida se transformaba en una amina secundaria sin afectar a la longitud del brazo lateral de la biotina implicado en dicha unión entre Av y Sav. El ligando DOTA, en este compuesto, estaba ligado directamente al grupo amino del derivado de biotina-hexametilendiamina a través de uno de los cuatro brazos laterales N-acéticos.

Además, la flexibilidad sintética de r-BHD permite generar una variedad de derivados de biotina nuevos, por ejemplo con dos quelantes DOTA conjugados con la cadena lateral de la biotina con el fin de aumentar la eficacia de la terapia con radionúclidos dirigidos, administrando una mayor dosis de radiación al tumor.

La solicitud de patente de Estados Unidos 2004/0241172, de Axworthy Donald B. et al., describe derivados de biotina que incorporan dos grupos DOTA, a través de enlazadores específicos, que se enlazan directamente, a través de un grupo bencilo, al núcleo de las moléculas de DOTA. Esta modificación del grupo DOTA podría reducir la capacidad de unión del resto quelante.

Para mejorar la relación entre radiación y dosis, los presentes inventores han diseñado y sintetizado una nueva clase de derivados de biotina.

Descripción de la invención

El principal objeto de la presente invención es proporcionar derivados de biotina novedosos que cumplan el requisito de una relación alta entre radiación y dosis.

En particular la invención se basa en una nueva clase de derivados de biotina que portan dos grupos quelantes por molécula de biotina.

De este modo, al usar la misma cantidad molar de derivado de biotina, se dobla la radiactividad que alcanza a las células tumorales.

Uno de los objetos de la invención que se describe en el presente documento es por lo tanto un compuesto de la fórmula (I) de la forma siguiente:

en la que:

A es CH₂ o CO;

B es H, CHO o COOH; con la condición de que:

cuando A es CH₂, Q es un grupo -(CH₂)_n-, en el que n es un número entero de 4 a 12, en cuyo caso R está ausente; cuando A es CO, Q se selecciona a partir del grupo constituido por -(CH₂)_a-CH(R-)-(CH₂)_b-, donde a y b son, independientemente, números enteros de 0 a n-1 y R se define como más adelante;

W es una cadena lineal de alquileno C₁-C₁₂ o un alquileno C₂-C₁₂ o un polietilenglicol con funciones; o un resto aromático C₆-C₁₀; o un resto glucofuranosa; o

W, solo o junto con el átomo de nitrógeno que soporta las cadenas -(CH₂)_c-NHR' y -(CH₂)_d-NHR'', es un grupo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N, S;

cuando W es un resto aromático, un grupo heterocíclico o un resto azúcar, el átomo de nitrógeno que soporta las cadenas -(CH₂)_c-NHR' y -(CH₂)_d-NHR'' está opcionalmente ausente y las cadenas -(CH₂)_c-NHR' y -(CH₂)_d-NHR'' están unidas de forma directa e independiente a los átomos de carbono o nitrógeno de los anillos aromático y heterocíclico o a átomos de oxígeno del resto glucofuranosa;

c y d independientemente son números enteros de 3 a 10;

R' y R'' son, independientemente, -?, donde -? es un macrociclo de la fórmula (II):

en la que Y son iguales o diferentes y se seleccionan a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado, -(CH₂)_m-COOH, donde m es un número entero de 1 a 3;

X es hidrógeno, o el grupo -CH₂-U, donde U se selecciona a partir de metilo, etilo, p-aminofenilo, o X es el grupo -(CHJ)_o-Z, donde o es un número entero de 1 a 5, J es hidrógeno, metilo o etilo, Z es un grupo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N-R₁ donde R₁ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado, y S; o Z se selecciona a partir de -NH₂, -NH-C(=NH-)-NH₂, o -S-R₂ donde R₂ es un grupo alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado;

 

---

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que:

A es CH₂ o CO;

B es H, CHO o COOH; con la condición de que:

cuando A es CH₂, Q es un grupo -(CH₂)_n-, en el que n es un número entero de 4 a 12, en cuyo caso R está ausente; cuando A es CO, Q se selecciona a partir del grupo constituido por -(CH₂)_a-CH(R-)-(CH₂)_b-, donde a y b son, independientemente, números enteros de 0 a n-1 y R se define como más adelante;

W es una cadena lineal de alquileno C₁-C₁₂ o alquileno C₂-C₁₂ o un polietilenglicol funcionalizado; o un resto aromático C₆-C₁₀ o un resto glucofuranosa; o

W, solo o junto con el átomo de nitrógeno que soporta las cadenas -(CH₂)_c-NHR' y -(CH₂)_d-NHR'', es un grupo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N, S;

cuando W es un resto aromático, un grupo heterocíclico o un resto azúcar, el átomo de nitrógeno que soporta las cadenas -(CH₂)_c-NHR' y -(CH₂)_d-NHR'' está opcionalmente ausente y las cadenas -(CH₂)_c-NHR' y -(CH₂)_d-NHR'' están unidas de forma directa e independiente a los átomos de carbono o nitrógeno de los anillos aromático y heterocíclico o a átomos de oxígeno del resto glucofuranosa;

c y d independientemente son números enteros de 3 a 10;

R' y R'' son, independientemente, -?, donde -? es un macrociclo de la fórmula (II):

en la que Y son iguales o diferentes y se seleccionan a partir del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado, -(CH₂)_m-COOH, donde m es un número entero de 1 a 3;

X es hidrógeno, o el grupo -CH₂-U, donde U se selecciona a partir de metilo, etilo, p-aminofenilo, o X es el grupo -(CHJ)_o-Z, donde o es un número entero de 1 a 5, J es hidrógeno, metilo o etilo, Z es un grupo heterocíclico con 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N-R₁, donde R₁ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado, y S; o Z se selecciona a partir de -NH₂, -NH-C(=NH-)-NH₂, o -S-R₂ donde R₂ es un grupo alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado;

p es el número entero 2 ó 3;

R se selecciona a partir del grupo constituido por alquilo C₁-C₄ lineal o ramificado, cicloalquilo, heterociclo o -(CH₂)_q-T,

donde T se selecciona a partir del grupo constituido por S-CH₃, -OH, o -COOH, y q es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde independientemente A es CH₂, B es H, Q es -(CH₂)_n-, donde n es un número entero de 4 a 8, preferentemente 6, c y d son ambos 3 ó 6, R' y R'' son -? donde Y es siempre -CH₂-COOH; X es hidrógeno, y p es 2.

3. Un complejo de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 con un radioisótopo.

4. El complejo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el radioisótopo se selecciona a partir del grupo constituido por Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, En-111, I-123, I-125, I-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, I-131, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Bi-212, Bi-213, Rh-105, Sm-153, Lu-177, y Au-198.

5. El complejo de acuerdo con las reivindicaciones 3 ó 4, en el que Q es -(CH₂)_n-, n es un número entero de 4 a 8, preferentemente 6, Y es -CH₂-COOH y el radioisótopo es Y-90.

6. Una composición farmacéutica y/o de diagnóstico que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, mezclado con vehículos y/o excipientes adecuados.

7. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de un fármaco útil en el tratamiento de tumores.

8. Una composición farmacéutica y/o de diagnóstico que contiene un complejo de acuerdo con una de las reivindicaciones 3, 4 ó 5 mezclada con vehículos y/o excipientes adecuados.

9. Un complejo de acuerdo con una de las reivindicaciones 3, 4 ó 5 para su uso como radiofármaco anticanceroso.

10. Kit para la radioterapia o el diagnóstico de tumores, caracterizado porque al menos uno de los componentes de dicho kit contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un complejo de acuerdo con la reivindicación 3.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para su uso en el tratamiento de tumores.

 

Patentes similares o relacionadas:

COMPUESTOS RADIOMARCADOS EN CABEZA DE PUENTE Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN DE LOS MISMOS, del 3 de Enero de 2012, de MALLINCKRODT INC.: Un derivado de WAY-100635, en donde el grupo ciclohexilo está reemplazado por un sistema de anillo fusionado con cabeza de puente seleccionado entre adamantano, […]

AGENTES DE CONTRASTE PARA SEÑALAR MATRIZ EXTRACELULAR, del 13 de Mayo de 2011, de GE HEALTHCARE AS: Un agente de contraste de la fórmula general (I): Z1-L-V-Z2 (I) en la que Z1 es un resto indicador de fórmula Y1M en la que M es 99mTc y Y1 es un agente quelante […]

COMPOSICIONES MEJORADAS DE COMPLEJOS DE RADIOMETAL, del 22 de Marzo de 2011, de GE HEALTHCARE LIMITED: Una composición estabilizada que comprende: (i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado, en el que dicho conjugado comprende […]

PIRAZOLILO TRIDENTADO BIFUNCIONAL QUE CONTIENE LIGANDOS PARA COMPLEJOS DE TRICARBONILO RE, TC Y MN, del 22 de Octubre de 2010, de MALLINCKRODT INC.: Agente quelante de la fórmula general:

AGENTES DE FORMACION DE IMAGENES DIRIGIDOS AL RECEPTOR DE FOLATO, del 16 de Abril de 2010, de ENDOCYTE, INC.: Compuesto de fórmula

Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]

Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b, del 29 de Julio de 2020, de Knopp Biosciences LLC: Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dexpramipexol para su uso en el tratamiento de un trastorno de células B caracterizado por niveles elevados […]

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]