COMPUESTOS RADIOMARCADOS EN CABEZA DE PUENTE Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN DE LOS MISMOS.

Compuestos radiomarcados en cabeza de puente y métodos de utilización de los mismos La presente invención se relaciona con compuestos químicamente marcados y con el uso de dichos compuestos en diagnóstico y terapia. Actualmente, raramente se realiza el diagnóstico de un paciente sin el uso de tecnología de imagen. Uno de los objetivos de la imagen es reducir la necesidad de métodos invasivos. No sólo es más cómoda y segura para el paciente, sino que la imagen permite vistas de anatomía y fisiología que no se pueden obtener por otros medios. En general, la imagen puede dirigirse a dos cuestiones: estructura y función. Se puede o bien ver estructuras del cuerpo y anatomía de imagen, o bien ver procesos químicos y bioquímica de imagen. Las técnicas de imagen estructural incluyen los rayos x, la CT (Tomografía Computerizada) y la MRI (Imagen por Resonancia Magnética). Es actualmente la función de la imagen por SPECT (Tomografía Computerizada por Emisión de un Solo Fotón) y por PET (Tomografía por Emisión de Positrones) permitir la visualización de los procesos bioquímicos dentro del organismo. PET y SPECT son técnicas de imagen en donde se introduce sintéticamente un radionúclido en una molécula de relevancia biológica potencial, también designada como trazador, y se administra a un paciente. Dependiendo de la naturaleza del así llamado producto radiofarmacéutico, se puede administrar éste en cualquiera de una serie de formas apropiadas, tales como, por ejemplo, por inhalación, ingestión o, más comúnmente, inyección intravenosa. Se mide la posterior captación de un radiotrazador en el tiempo y se usa para obtener información acerca del proceso fisiológico de interés. Debido a las emisiones de alta energía (rayos gamma) de los isótopos específicos empleados y a la sensibilidad y sofisticación de los instrumentos utilizados para detectarlos, se puede inferir la distribución bidimensional de radiactividad en un corte desde el exterior del cuerpo. Así, la PET y la SPECT son técnicas tanto de emisión como tomográficas (del Griego tomos para corte). Ambas características distinguen estas modernas modalidades de imagen de métodos radiográficos más convencionales, como una radiografía de tórax, donde se transmite una fuente externa de radiación a través del sujeto para crear una silueta plana de los órganos y cavidades del cuerpo. Mientras que la PET y la SPECT se basan en principios similares para producir sus imágenes, diferencias inherentes en sus físicas respectivas de emisión de fotones imponen importantes diferencias en cuanto a instrumentación, radioquímica y aplicaciones experimentales. Los núclidos inestables que poseen un número en exceso de protones pueden adoptar una de dos aproximaciones en un esfuerzo por reducir su positividad nuclear neta. En un esquema de desintegración radiactiva, un protón se convierte en un neutrón y se emite una partícula llamada positrón (indicado como épsilon+ o beta+). De idéntica masa, pero de carga opuesta, los positrones son el equivalente de antimateria de los electrones. Cuando se expulsa del núcleo, un positrón colisiona con un electrón, dando lugar a la aniquilación de ambas partículas y a la liberación de energía. Los principios de conservación de masa y de momento establecen que se produzcan dos fotones (rayos gamma), cada uno de energía equivalente y trayectoria exactamente opuesta (separadas en 180). Por esta razón, a veces se hace referencia a la PET como tomografía por emisión de doble fotón. Entre los núclidos emisores de positrones más comúnmente usados en los procedimientos de PET están el carbono 11 ( 11 C), el nitrógeno 13 ( 13 N), el oxígeno 15 ( 15 O) y el flúor 18 ( 18 F). La firma espacial única de los trayectos consecutivos de fotones es explotada por los escáneres PET en la localización de la fuente de un suceso de aniquilación, un método conocido como detección de coincidencia. Se puede conceptualizar un escáner PET como una cámara de tipo anular que rodea el cuerpo. En lugar de usar película fotográfica, sin embargo, los escáneres PET (y SPECT) emplean detectores de escintigrafía altamente sensibles hechos de materiales cristalinos densos (v.g., óxido de bismuto y germanio, yoduro de sodio o fluoruro de cesio), que capturan los rayos gamma de alta energía invisibles y los convierten en luz visible Este breve destello de luz es convertido en un pulso eléctrico por un tubo fotomultiplicador inmediatamente adyacente (PMT). El cristal y el PMT constituyen conjuntamente un detector de radiación. Más que utilizar detectores individuales aisladamente, una cámara PET está construida de tal forma que detectores opuestos están electrónicamente conectados. Cuando coinciden sucesos de escintigrafía independientes en detectores emparejados, se supone que ha ocurrido un suceso de aniquilación en algún punto a lo largo de una línea imaginaria entre los dos. Esta información es registrada por un ordenador y posteriormente utilizada para reconstruir imágenes usando los principios de tomografía computerizada. Por el contrario, se ignoran los sucesos únicos. Aunque se puede concebir que dos fotones no relacionados de sucesos de aniquilación espacialmente separados podrían alcanzar detectores opuestos al unísono, estas coincidencias accidentales son mucho menos frecuentes que las verdaderas. De hecho, la detección de coincidencia es una técnica muy eficiente y contribuye a las velocidades de muestreo y sensibilidad superiores de la PET. Una limitación intrínseca de la PET deriva de la naturaleza de la desintegración de positrones y del principio de detección de coincidencia. Específicamente, la PET reconoce el sitio de aniquilación de positrones y no el sitio de desintegración radiactiva. Dado que un positrón debe generalmente llegar a reposar en tejidos antes de poder 2   colisionar con un electrón, la aniquilación se produce frecuentemente a alguna distancia del origen del positrón. La distancia que separa estos dos sucesos, desintegración y aniquilación, depende de la energía cinética media del positrón al salir del núcleo, y varía según el isótopo específico implicado. Para la desintegración del 11 C, este rango es de aproximadamente 2 mm. Además, si el positrón no está totalmente en reposo en la aniquilación, se emitirán fotones en un ángulo ligeramente diferente de 180. Tomadas conjuntamente, la aniquilación positrónica remota y la no colinealidad fotónica ponen un límite teórico sobre la resolución espacial alcanzable con la PET, que se estima en 2-3 mm. En un esquema alternativo a la emisión de positrones, ciertos radionúclidos ricos en protones pueden en cambio capturar un electrón en órbita, una vez más transformando un protón en un neutrón. El núcleo hijo resultante permanece frecuentemente residualmente excitado. Esta disposición metaestable se disipa a continuación, alcanzando así un estado de tierra y produciendo un solo fotón gamma en el proceso. Se usan isótopos que se desintegran por captura de electrones y/o emisión gamma en la SPECT e incluyen el yodo 123 ( 123 I, v.g., aplicaciones cerebrales), el núclido metaestable de larga vida m-tecnecio 99 ( 99 mTc, v.g., aplicaciones óseas, hepáticas y cerebrales) y Ga-67 (v.g., diversas aplicaciones tumorales). Dado que los rayos gamma son directamente emitidos por el sitio de desintegración, no existe ningún límite teórico comparable sobre la resolución espacial para la SPECT. Sin embargo, la emisión de un solo fotón significa que la instrumentación en la SPECT debe ser intrínsecamente diferente de la de la PET. En lugar de detección de coincidencia, la SPECT utiliza una técnica conocida como colimación. Se puede pensar en un colimador como en un bloque de plomo que contiene muchos orificios pequeños que se interpone entre el sujeto y el detector de radiación. Los orificios son lo suficientemente largos y estrechos como para permitir que sólo fotones de trayectoria esencialmente paralela pasen a través del colimador y alcancen el detector. Conociendo la orientación de los orificios de un colimador, se extrapola linealmente el trayecto original de un fotón detectado. Contrariamente a los fotones paralelos, los rayos gamma, que se desvían ligeramente, son absorbidos por el plomo y permanecen sin detectar. Como podría imaginarse, la colimación es menos eficiente que la detección de coincidencia, ya que se filtran muchos fotones potencialmente informativos. Aunque la colimación es menos sensible que la PET, avances en el diseño y la detección de radiación de los colimadores han hecho que la SPECT sea suficientemente sensible para uso rutinario en casi todas las mismas aplicaciones. Aunque los principios físicos relacionados con la emisión y detección de fotones son diferentes, los medios mediante los cuales la PET y la SPECT... 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1. Un derivado de WAY-100635, en donde el grupo ciclohexilo está reemplazado por un sistema de anillo fusionado con cabeza de puente seleccionado entre adamantano, biciclooctano, norbornano y cubano, donde el sistema de anillo fusionado con cabeza de puente tiene un átomo de bromo o de yodo unido a un átomo de carbono de cabeza de puente. 2. Un derivado según la reivindicación 1, donde el sistema de anillo fusionado de cabeza de puente es seleccionado entre biciclooctano, norbornano y cubano. 3. Un derivado según se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, donde el átomo de bromo o de yodo es 123 I. 4. Un derivado según se reivindica en cualquier reivindicación precedente, donde el sistema de anillo fusionado de cabeza de puente es el cubano. 5. Un derivado según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en al menos uno de diagnóstico médico y terapia médica. 12   13   14     16   17   ACTIVIDAD IN VITRO DE DERIVADOS WAY 5-HT 200 nM o Yodobiciclooctilo 7,6 nM Yodoadamantilo 5,3 nM Yodonorbornilo 2,5 nM Yodocubilo 0,7 nM Ciclohexilo (100635) 0,3 nM Unión del radioligando (%) 18 Concentración del competidor   válvula 5 válvula 4 Desecho columna Pt Vial de recogida válvula 2 Solución de carga 123 I 19 válvula 1 válvula 3   EFECTO DEL AGUA SOBRE EL RENDIMIENTO DE MARCAJE Rendimiento (%) Agua (L)   SÍNTESIS GENERAL 21 Esquema 1