Derivados diterpenoides provistos de propiedades biológicas.

Un compuesto que tiene la fórmula general I

en donde:

R1 es -CH≥

NOR4 con el significado de iminoxi, -CH2NHOR4, -CH2XR5, - CH≥CHR6, -CH≥NR7, amino-alquilo-(C3- C6) o heterocicloalquil-alquilo, donde el resto heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo;

R7 es guanidino;

R6 es amino-alquilo (C1-C6) o heterocicloalquil-alquilo donde el resto heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo;

R5 es amino-alquilo (C1-C6) o heterocicloalquil-alquilo donde el resto heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo;

R4 es H, amino-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo o carboxialquilo; X es O ó S;

el símbolo endocíclico --- representa un enlace sencillo o doble y cuando representa un enlace doble el símbolo - -- que une R3 al carbociclo representa un enlace sencillo y el anillo de carbociclo A está parcialmente insaturado; el símbolo --- que une R2 al carbociclo representa un enlace sencillo o un doble enlace;

R2 es H o hidroxilo cuando el símbolo --- que une R2 al carbociclo representa un enlace doble; o

R2 es O ó N~OR8 cuando el símbolo --- que une R2 al carbociclo representa un enlace doble con el significado de carbonilo u oxima, respectivamente;

R8 es H ó alquilo (C1-C6);

el símbolo --- que une R3 al carbociclo representa un enlace sencillo o un doble enlace;

R3 es H cuando el símbolo --- que une R3 al carbociclo representa un enlace doble; o

R3 es O ó N~OR8 cuando el símbolo --- que une R3 al carbociclo representa un enlace doble con el significado de carbonilo u oxima, respectivamente;

el anillo de carbociclo A es aromático o parcialmente insaturado;

con la condición de que cuando R4 es H, R2 no es H;

sus formas ópticamente activas, tales como enantiómeros, diastereómeros, sus formas de racemato y las sales farmacéuticamente del mismo.

Derivados diterpenoides provistos de propiedades biológicas La presente invención se refiere a nuevos derivados diterpenoides, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contengan, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos cardiovasculares, lesiones vasculares obstructivas consecuencia de arteriotomía y/o angioplastia, y para prevenir el daño en órganos en pacientes hipertensivos.

Antecedentes de la invención Los compuestos de la presente invención pertenecen a la clase de los derivados diterpenoides y han demostrado poseer propiedades cardiovasculares que los hacen útiles para la prevención y/o el tratamiento de la hipertensión, el fallo cardiaco, la hipertrofia cardiaca, el fallo renal, la glomeruloesclerosis, la proteinuria, la estenosis vascular tras cirugía vascular, y para prevenir el daño en órganos en pacientes hipertensivos.

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la primera causa de morbidez y mortalidad en el mundo occidental; entre ellas, la hipertensión y el fallo cardiaco son dos enfermedades frecuentes. La hipertensión es uno de los factores de riesgo cardiovascular más importantes y más de un tercio de la población de más de 60 años padece esta enfermedad. El fallo cardiaco congestivo afecta al 1-2% de la población e incluso al 10% de los muy mayores; se espera que este porcentaje aumente (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (supl. 1) , 3-17) . Además, la hipertensión puede ser una de las causas más importantes de fallo cardiaco en personas mayores (Remme W.J., et al., Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560) . Aunque se encuentran disponibles una serie de fármacos efectivos para el tratamiento de la hipertensión y del fallo cardiaco, se sigue investigando para encontrar compuestos más efectivos y seguros. Para el tratamiento del fallo cardiaco se usan varios fármacos en combinación, y entre los agentes inotrópicos positivos, la digoxina es el glicósido cardiaco digitalis más prescrito que puede mejorar el rendimiento miocárdico. Sin embargo, una desventaja bien conocida de los fármacos digitalis es su efecto colateral arritmogénico. Las evidencias de toxicidad de digitalis, tal como las alteraciones de la conducción, y las arritmias cardiacas que son características de la toxicidad de digitalis (Hoffman, B.F., et al., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed.; Goodman Gilman A.; Nies A.S., Rall T.W., Taylor P., Eds.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, 814-839) emergen a una concentración en suero dos o tres veces superior a la dosis terapéutica.

Los presentes compuestos son útiles para la prevención y/o tratamiento de trastornos cardiovasculares. De hecho, dichos compuestos son capaces de antagonizar los efectos de la α-aducina y la ouabaína mutantes, las cuales están implicadas en la hipertensión humana y complicaciones de órganos relacionadas y en la hipertrofia y/o fallo cardiaco.

Además, los presentes compuestos no inhiben la bomba de Na-K ATPasa y por tanto no presentan los problemas de seguridad (p.ej., efectos secundarios arritmogénicos) asociados a dicha inhibición.

Se ha reconocido ampliamente la ouabaína endógena (EO) como una nueva hormona capaz de controlar la presión sanguínea a través de diferentes mecanismos y en particular a través de la modulación del manejo renal del Na. Además, se ha descubierto que unos niveles elevados en circulación de EO están asociados a una hipertrofia cardiaca y renal en modelos animales como el modelo de Ratas Hipertensivas de Ouabaína (OHR, del inglés "Ouabain Hypertensive Rats") (Ferrandi M., et al., J. Biol. Chem., 2004, 279, 32, 33306) y a disfunciones cardiacas y renales en humanos (Pierdomenico S.D., et al., Am. J. Hypertens., 2001, 14, 1, 44; Stella P., et al., J. Int. Med., 2008, 263, 274) .

Se observó que las mutaciones en los genes que codifican la proteína citoesquelética aducina están asociadas a la hipertensión y complicaciones en órganos relacionados (Bianchi G., et al., Hypertension, 2005, 45, 3, 331) . En particular, la aducina está implicada en muchos procesos celulares, algunos de los cuales están afectados por mutaciones y tienen relevancia en la hipertensión y complicaciones en órganos relacionados tales como:

i. la regulación del tiempo de residencia de algunas proteína integrales sobre la superficie celular (Na-KATPasa, integrina) (Efendiev R., et al., Circ. Res., 2004, 95, 11, 1100; Torielli L., et al., Am. J. Renal Physiol., 2008, 295, 2, F478) ;

ii. la influencia sobre la capacidad de reabsorción de Na+ constitutivo de las células tubulares renales (Bianchi G., et al., Hypertension, 2005, 45, 3, 331) ;

iii. la regulación de la expresión de algunas proteínas de podocito glomerular (nefrona, sinaptopodina) asociadas a la proteinuria y la progresión del daño renal tanto en modelos animales como en humanos (Ferrandi M., et al., J. Mol. Med., 2010, 88, 203) .

La evidencia experimental obtenida tanto en el modelo de rata hipertensiva de Milan (MHS, del inglés "Milan hypertensive rat model") como en humanos confirma el papel de los polimorfismos de aducina y las complicaciones en órganos relacionados, que incluyen el deterioro de la función renal y la proteinuria (Citterio L., et al., Biochim. Biophys. Acta, 2010, 8 de abril) .

Tanto la EO como la aducina mutante pueden producir hipertensión, hipertrofia de órganos, fallo renal, proteinuria, remodelación vascular negativa y aumento de riesgo cardiovascular a través de la regulación al alza de la bomba Na-K, la activación de la ruta de transducción de señal dependiente de Src u otras rutas que modelan el citoesqueleto de actina. Se ha observado que el ácido abiético y los derivados de ácido deshidroabiético objeto de la presente invención poseen propiedades farmacológicas cardiovasculares adecuadas, y/o capaces de prevenir el daño en órganos, y/o de prevenir la proteinuria. En particular, se ha descubierto que el ácido abiético o los derivados de ácido deshidroabiético objeto de la presente invención antagonizan los efectos de la EO y la aducina mutante sobre la presión sanguínea y el deterioro de la función renal y la proteinuria.

Una actividad biológica importante adicional de los presentes compuestos reside en su capacidad para reducir la 10 proteinuria inducida por la ouabaína endógena y prevenir el daño en órganos.

Se ha descrito que algunos derivados de ácido deshidroabiético poseen propiedades anti-úlcera (Wada H., et al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 4) . El documento WO2005084141 describe el derivado de deshidroabietano específico 1 que posee dichas propiedades a través de propiedades de inhibición de acil-CoA:colesterol aciltransferasa.

** (Ver fórmula) **

La solicitud de patente EP1421936 (es decir, la fase nacional europea, ahora rechazada, de la WO2002087559) describe derivados de abridor de canal de potasio de fórmula 2. Sin embargo, solo se presentan específicamente tres derivados estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención. Los inventores de esta solicitud de patente también publicaron datos adicionales relativos a dichos compuestos de fórmula 2, reconociendo el hecho de que los derivados abiéticos no son activos sobre K+ de gran conductancia a pesar de que las pequeñísimas diferencias en sus estructuras químicas canalizan contrariamente a los derivados de ácido pimárico descritos.

** (Ver fórmula) **

El documento WO10024298 describe derivados de modulador de canal de potasio de fórmula 3, que son diferentes 25 estructuralmente a los compuestos de la presente invención.

** (Ver fórmula) **

También se ha publicado, hace unos cuarenta años, la preparación de unos poquísimos compuestos antiarrítmicos derivados de la esterificación del ácido abiético (Sefcovic P., et al., Chemicke Zvesti, 1961, 15, 554) ; sin embargo, los compuestos de la presente invención no se describieron ni se sugirieron.

Se ha descrito la síntesis enantioselectiva y catalítica de un derivado abiético de oxima partiendo del correspondiente análogo nitro enantiopuro (Czekelius C., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 612) .

Hace más de cuarenta años, ya se había descrito la síntesis de derivados deshidroabiéticos, estando motivados por las propiedades anti-bacterianas conocidas de los aductos con estructura (von Rudolf A., et al., Liebigs Ann. Chem., 1969, 725, 154) .

No obstante, según demuestra la bibliografía, todavía persiste la necesidad de nuevos derivados que posean propiedades farmacológicas cardiovasculares adecuadas, y/o que sean capaces de evitar el daño en órganos, y/o de prevenir la proteinuria.

Descripción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I

** (Ver fórmula) **

en donde: R1 es -CH=NOR4 con el significado de iminoxi, -CH2NHOR4, -CH2XR5, - CH=CHR6, -CH=NR7, amino-alquilo- (C3-

C6) o heterocicloalquil-alquilo, donde el resto heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo; R7 es guanidino; R6 es amino-alquilo (C1-C6) o heterocicloalquil-alquilo donde el resto heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo;

R5 es amino-alquilo (C1-C6) o heterocicloalquil-alquilo donde el resto heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo; R4 es H, amino-alquilo (C1-C6) , heterocicloalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquiloxialquilo o carboxialquilo; X es O ó S; el símbolo endocíclico --- representa un enlace sencillo o doble y cuando representa un enlace doble el símbolo --que une R3 al carbociclo representa un enlace sencillo y el anillo de carbociclo A está parcialmente insaturado; el símbolo ---que une R2 al carbociclo representa un enlace sencillo o un doble enlace; R2 es H o hidroxilo cuando el símbolo ---que une R2 al carbociclo representa un enlace doble; o R2 es O ó NâOR8 cuando el símbolo ---que une R2 al carbociclo representa un enlace doble con el significado de carbonilo u oxima, respectivamente; R8 es H ó alquilo (C1-C6) ; el símbolo ---que une R3 al carbociclo representa un enlace sencillo o un doble enlace; R3 es H cuando el símbolo ---que une R3 al carbociclo representa un enlace doble; o R3 es O ó NâOR8 cuando el símbolo ---que une R3 al carbociclo representa un enlace doble con el significado de carbonilo u oxima, respectivamente; el anillo de carbociclo A es aromático o parcialmente insaturado; con la condición de que cuando R4 es H, R2 no es H; sus formas ópticamente activas, tales como enantiómeros, diastereómeros, sus formas de racemato y las sales farmacéuticamente del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 representa -CH=NOR4.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R4 es amino-alquilo (C1-C6) o heterocicloalquilo.

4. El uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 como un medicamento.

5. El uso según la reivindicación 4 para la prevención y/o el tratamiento de hipertensión, fallo cardiaco, hipertrofia cardiaca, fallo renal, glomeruloesclerosis, proteinuria y estenosis vascular tras cirugía vascular.

6. El uso según la reivindicación 5, donde el trastorno cardiovascular es hipertensión.

7. El uso según la reivindicación 6, donde la hipertensión está provocada por los efectos de ouabaína endógena.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1-3 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. El proceso para sintetizar compuestos de la reivindicación 1, donde el símbolo R1 es -CH=NOR4 con el significado de iminoxi; el anillo de carbociclo A es aromático o está parcialmente insaturado y R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II,

** (Ver fórmula) **

donde el anillo de carbociclo A es aromático o está parcialmente insaturado y R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) R4ONH2·xHCl (fórmula (III) ) donde R4 es como se ha definido anteriormente, y x es un número entero comprendido entre 0 y 3; en piridina a 15 temperatura ambiente.