COMPOSICIONES MEJORADAS DE COMPLEJOS DE RADIOMETAL.

Una composición estabilizada que comprende: (i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado,

en el que dicho conjugado comprende un agente quelante tetradentado conjugado con un tropano y dicho agente quelante tetradentado forma un complejo metálico neutro con dicho isótopo radiactivo de tecnecio o renio; (ii) al menos un radioprotector

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a composiciones estabilizadas de complejos metálicos de tecnecio y renio que comprenden un radioprotector y un complejo radiometálico de un conjugado de agente quelante tetradentado-propano. También se describen agentes radiofarmacéuticos que comprenden las composiciones estabilizadas de complejos 5 metálicos y kits para la preparación de los agentes radiofarmacéuticos.

Antecedentes de la Invención

Se conocen tropanos marcados con 123I, 18F o 99mTc como agentes radiofarmacéuticos de diagnóstico por imagen para la formación de imágenes cerebrales [Morgan y Nowotnik, Drug News Perspect. 12(3), 137-145 (1999)]. Se sabe que los tropanos dirigen el transporte de dopamina en el cerebro y que el transporte de dopamina se ha implicado 10 en diversas enfermedades que incluyen la enfermedad de Parkinson, síndrome Parkinsoniano y trastorno de falta de atención con hiperactividad.

Se conocen tropanos marcados con 99mTc. Kung [Nucl. Med. Biol., 28, p.505-508 (2001)] ha descrito el desarrollo de 99mTc-TRODAT-1.

15

TRODAT-1 también se describe en el documento US 5980860 y equivalentes.

Meltzer y col [J. Med. Chem., 40, 1835-1844 (1997)], también han descrito la tecnepina:

La tecnepina se describe en el documento US 6171576 y equivalentes.

El documento WO 03/055879 describe conjugados de quelantes-tropano en los que las posiciones 6 ó 7 del 20 tropano están funcionalizadas. Se describen brevemente kits, pero no se describe el uso de radioprotectores.

Se ha descrito una serie de complejos de 99mTc de conjugados de tropanos quelantes N2S2 diaminaditiol (que incluyen TROD AT-1) que muestran buena estabilidad in vitro a las 4 y 24 horas después de la preparación, con escasos cambios en cuanto a la pureza radioquímica [Meegalla y col, J. Med. Chem., 40, p.9-17 (1997)]. Fan y col [Chin. J. Nucl. Med., 19(3) 146-148 (1999)] describen que 99mTc-TRODAT-1 es estable durante 24 horas a temperatura 25 ambiente.

Se ha descrito un kit de formulación mejorado para la preparación de 99mTc-TRODAT-1 [Choi y col, Nucl. Med. Biol., 26, p. 461-466 (1999)]. Choi y col indican que, siempre que esté presente en el kit un mínimo de 10 g (microgramos) de conjugado de tropano, la pureza radioquímica alcanza sistemáticamente más del 90%. El calentamiento es necesario para conseguir una pureza radioquímica (PRQ) satisfactoria y Choi y col usan calentamiento con autoclave durante 30 minutos. 5

El documento WO 02/053192 describe composiciones estabilizadas de complejos metálicos de 99mTc que comprenden un radioprotector seleccionado de ácido ascórbico, ácido para-aminobenzoico, ácido gentísico o sales biocompatibles de los mismos), junto con un conservante antimicrobiano de tipo parabeno.

El documento WO 98/55154 describe un procedimiento para inhibir la degradación de péptidos radiomarcados usando povidona, opcionalmente con estabilizantes secundarios seleccionados de ácido ascórbico, alcohol bencílico, 10 cisteamina, cistamina, propilenglicol, dextrano y ácido gentísico.

El documento EP 0078642 A describe composiciones estabilizadas de 99mTc que tienen un agente estabilizante, en el que el que el agente estabilizante es de fórmula:

en la que 15

R es alquilo C1-6 o H;

X es alquilo C1-6 u OH;

m es 0, 1 ó 2;

Y es OH o -NHCH2COOH;

n es 1 ó 2; 20

o una sal éster o amina del mismo.

El documento EP 0004684 describe composiciones estabilizadas útiles en la preparación de agentes de rastreo de 99mTc, en el que el estabilizante es ácido gentísico o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

El documento GB 1489330 describe composiciones estabilizadas de 99mTc, en el que el estabilizante es ácido ascórbico, ácido eritrórbico o sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables de los mismos. 25

La Presente Invención

El tecnecio-99m (99mTc) es un radioisótopo que se desintegra, con una semivida de 6,02 horas, a tecnecio-99 (99Tc). La desintegración radiactiva está acompañada por la emisión de un rayo gamma con una energía que es casi ideal para la formación de imágenes médicas con una cámara gamma con módem. El producto desintegrado, 99Tc, también es radiactivo y se desintegra por emisión  con una semivida de 2,1 x 105 años (al isótopo estable 99Ru), pero 30 las emisiones radiactivas del 99Tc son insuficientes para la formación de imágenes médicas. Los “generadores” convencionales de 99mTc comprenden el radioisótopo 99Mo, que se desintegra con una semivida de 66,2 horas. Aproximadamente el 86% del 99Mo se desintegra dando como resultado la producción del 99mTc, sin embargo aproximadamente el 14% del 99Mo se desintegra dando como resultado la producción directa de 99Tc. Por lo tanto, si se eluye un generador de 99mTc durante un tiempo muy corto después de la elución previa, el contenido de 99mTc será bajo 35 pero será aproximadamente el 86% del contenido total del tecnecio. A medida que pasa el tiempo desde la elución previa del generador, el 99Tc se está produciendo tanto de 99Mo como de la desintegración de 99mTc a 99Tc. Por consiguiente, a medida que aumenta el intervalo de tiempo entre las eluciones del generador, la proporción 99Tc/99mTc aumenta. Los isótopos del tecnecio 99Tc y 99mTc son químicamente idénticos y por consiguiente cualquier preparación radiofarmacéutica puede enfrentarse a una amplia variedad de contenido químico de 99Tc en el eluato para poder surtir 40 efecto eficazmente sobre la vida útil consumible del generador. Es también el caso en el que eluciones preparadas con

un generador 99mTc recién preparado, es probable que tengan una mayor concentración radiactiva, y por lo tanto tengan una mayor concentración de radicales radiactivos libres que provienen de la radiólisis del disolvente (agua). Por lo tanto es necesaria una preparación radiofarmacéutica viable de 99mTc que pueda proporcionar prestaciones de PRQ satisfactorias incluso cuando están presentes dichos radicales radiactivos libres. Estas características del generador de 99mTc se ilustran en la mayoría de los libros de texto de radioquímica o química nuclear y Saha, G. B. 5 "Radiopharmaceuticals and Methods of Radiolabeling"; Capítulo 6 (páginas 80-108) en Fundamentals of Nuclear Pharmacy (3rd Edn.), y Hung y col for Cardiolite™ [Nucl. Med. Biol., 23, 599 - 603 (1996)] ha descrito los problemas que pueden conferir las diferentes propiedades de eluatos a las prestaciones de los kits de 99mTc.

La presente invención proporciona composiciones mejoradas de complejos radiometálicos que comprenden un complejo metálico de tecnecio o renio de un conjugado de agente quelante tetradentado-tropano y un radioprotector. 10 Las composiciones mejoradas muestran más pureza radioquímica (PRQ) inicial reproducible y estabilidad mejorada después de la reconstitución, de manera que, 6 horas después de la reconstitución, se conserva una PRQ del 85 al 90%. El problema de la PRQ no satisfactoria para conjugados radiometálicos de tropano en determinadas condiciones de niveles de radiactividad, concentraciones radiactivas o volúmenes de reconstitución no se reconoció en la técnica anterior. Dichas condiciones son aquellas que podrían surgir en condiciones de uso normales de un generador de 15 radionúclidos comercial, tal como un generador de 99mTc. La presente invención proporciona composiciones que comprenden un radioprotector que resuelve este problema no reconocido anteriormente.

Descripción Detallada de la Invención

En una primera realización, la presente invención proporciona una composición estabilizada que comprende:

(i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado, en el que dicho 20 conjugado comprende un agente quelante tetradentado conjugado con un tropano, y dicho agente quelante tetradentado forma un complejo metálico neutro con dicho isótopo radiactivo de tecnecio o renio;

(ii) al menos un radioprotector.

El término “tropano” tiene su significado convencional, es decir, una amina bicíclica de fórmula (se muestra la numeración de las posiciones del anillo): 25

en el que el nitrógeno de amina...

1. Una composición estabilizada que comprende:

(i) un complejo metálico de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio quelado con un conjugado, en el que dicho conjugado comprende un agente quelante tetradentado conjugado con un tropano y dicho agente quelante 5 tetradentado forma un complejo metálico neutro con dicho isótopo radiactivo de tecnecio o renio;

(ii) al menos un radioprotector.

2. La composición estabilizada de la reivindicación 1, en la que el conjugado es de Formula Ia:

10

[{tropano}-(A)n]m-[agente quelante tetradentado] (Ia)

en la que:

- (A)n- es un grupo engarzador en el que cada A es independientemente -CR2-, -CR=CR-, -CC- , -CR2CO2- , -15 CO2CR2- , NRCO- , -CONR- , NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO2NR- , -NRSO2- , -CR2OCR2- , -CR2SCR2- , -CR2NRCK2-, un grupo cicloheteroalquileno C4-8, un grupo cicloalquileno C4-8, un grupo arileno C5-12 o un grupo heteroarileno C3-12;

R se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4; 20

n es un número entero comprendido entre 0 y 10; y

m es 1, 2 ó 3.

3. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el tropano es un fenil tropano de Fórmula III: 25

en la que:

R1 es H, alquilo C1-4, alquenilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

R2 es CO2R5, CON(R5)2, COR5 o alquilo C1-4, en las que cada R5 es independientemente H o alquilo C1-3;

R3 y R4 son independientemente H, Cl, Br, F, I, CH3, C2H5, CF3, NO2, OCH3 o NH2. 30

4. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el isótopo radiactivo de tecnecio es 99mTc.

5. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente quelante tetradentado está conjugado con la posición 2 o con la 8 del tropano. 35

6. La composición estabilizada de la reivindicación 5, en la que el agente quelante tetradentado está conjugado con la posición 2 del tropano.

7. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente quelante tetradentado tiene un 40 grupo donante seleccionado de:

(i) N2S2;

(ii) N3S;

(iii) diaminadioxima, o 45

(iv) amidatriamina.

8. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente quelante tetradentado tiene un grupo donante N2S2 diaminaditiol.

50

9. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el radioprotector comprende ácido

ascórbico, ácido para-aminobenzoico o ácido gentísico o una sal de los mismos con un catión biocompatible.

10. La composición estabilizada de la reivindicación 9, en la que el radioprotector comprende ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible.

5

11. La composición estabilizada de la reivindicación 10, en la que el radioprotector comprende ácido ascórbico o ascorbato de sodio.

12. La composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el complejo metálico comprende el isótopo radiactivo de tecnecio 99mTc; 10

el agente quelante tetradentado tiene un grupo donante N2S2 diaminaditiol y está conjugado con la posición 2 de un fenil tropano de Fórmula III de la reivindicación 3, y el radioprotector comprende ácido ascórbico o una sal del mismo con un catión biocompatible.

13. La composición estabilizada de la reivindicación 12, en la que el complejo metálico tiene la Fórmula: 15

14. Una composición precursora útil en la preparación de la composición estabilizada de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo dicha composición precursora:

(i) el conjugado de Fórmula Ia como se define en la reivindicación 2; 20

(ii) el radioprotector de la reivindicación 1 y de las reivindicaciones 9 a 11.

15. La composición precursora de la reivindicación 14, en la que el tropano del conjugado de Fórmula Ia es un fenil tropano de Fórmula III de la reivindicación 3.

25

16. La composición precursora de las reivindicaciones 14 ó 15 en el que el conjugado quelante es de Fórmula IV:

en la que P1 y P2 son independientemente H o un grupo protector tiol.

17. La composición precursora de la reivindicación 16, en la que P1 y P2 son H. 30

18. Un agente radiofarmacéutico que comprende la composición estabilizada de las reivindicaciones 1-13 junto con un vehículo biocompatible, en una forma adecuada para administrar a un mamífero.

19. El agente radiofarmacéutico de la reivindicación 18, en el que el agente radiofarmacéutico se proporciona en 35 una jeringa.

20. El agente radiofarmacéutico de la reivindicación 18, en el que el agente radiofarmacéutico se proporciona en un vial provisto con un cierre, en el que dicho cierre es adecuado para mantener la integridad estéril cuando se perfora con una aguja. 40

21. Un kit para la preparación del agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18 a 20 que comprende:

(i) el conjugado de Fórmula (Ia) de la reivindicación 2 o una sal de dicho conjugado con un contraión biocompatible;

(ii) el radioprotector de la reivindicación 1;

(iii) un reductor biocompatible. 5

22. El kit de la reivindicación 21, en el que el radioprotector es como se define en las reivindicaciones 9 a 11.

23. El kit de las reivindicaciones 21 ó 22, en el que el reductor biocompatible comprende estaño.

10

24. Un procedimiento de preparación del agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18-20, que comprende la formación del complejo metálico de las reivindicaciones 1 a 8 en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero mediante:

(i) la reacción de un isótopo radiactivo de tecnecio o renio con la composición precursora de las 15 reivindicaciones 14 y 17 en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero; o

(ii) la formación del complejo metálico de las reivindicaciones 1 a 8 en un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a un mamífero, y después posteriormente añadir una cantidad eficaz de al menos un radioprotector. 20

25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que el complejo metálico comprende el conjugado de Fórmula Ia de la reivindicación 2.

26. El procedimiento de las reivindicaciones 24 ó 25, en el que el radioprotector es como se define en las 25 reivindicaciones 9 a 11.

27. El uso del agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18 a 20 en un procedimiento de diagnóstico por imagen del cuerpo de un mamífero.

30

28. Un procedimiento de diagnóstico por imagen del cuerpo de un mamífero que comprende la formación de imágenes de un mamífero al que previamente se le ha administrado el agente radiofarmacéutico de las reivindicaciones 18 a 20.