Derivados oxidados de triazolilpurinas útiles como ligandos del receptor A2A de adenosina y su uso como medicamentos.

Un compuesto que tiene la fórmula general I**Fórmula**

R1 ≥

es alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

R2 es un grupo de fórmula R9-(CHR 5 8)p-(CR6R7)m-(CR4R5)n-;

R4, R6 y R8 son independientemente H, hidroxilo o ≥O con el significado de carbonilo;

R5, R1 y R9 son independientemente H o están ausentes;

m, n y p son independientemente un número entero entre 0 y 2;

m + n + p ≥ 4;

R3 es NH2, NHR10;

R10 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, alcoxialquilo C1-C3, amino(alquilo C1-C6), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, siendo dichos grupos alquilo lineales o ramificados;

arilo C6-C14 o (aril C6-C14)(alquilo C1-C6), estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, y seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, amino, mono- o disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus formas ópticamente activas, tales como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, y sus sales farmacéuticamentemente aceptables; con la condición de que R4, R6 y R8 no son todos H al mismo tiempo.

Derivados oxidados de triazolilpurinas útiles como ligandos del receptor A2A de adenosina y su uso como medicamentos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolilpurina, a procesos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de trastornos neurológicos para los cuales la inhibición del receptor A2A de adenosina producirá una mejora en el estado de salud de un paciente.

Antecedentes de la invención La adenosina A2 es un modulador endógeno que, entre otros efectos, media en una depresión general del sistema nervioso central, la vasodilatación y la inhibición de la agregación plaquetaria.

Los receptores de adenosina representan una subclase (PI) del grupo de receptores de nucleótidos y nucleósidos de purina conocidos como purinorreceptores. Hasta la fecha se conocen cuatro subtipos de receptores de adenosina (concretamente, los receptores A1, A2A, A2B (de alta y baja afinidad) y A3) . Los receptores de adenosina están todos acoplados a proteínas G; los subtipos A1 y A3 están asociados con proteínas G inhibidoras, y los subtipos A2A y A2B están asociados con proteínas G estimuladoras. La activación de los receptores A1 y A3 provoca la inhibición de la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C, que inhibe la neurotransmisión. Los receptores A1 se expresan en gran cantidad en el cerebro, en especial en el hipocampo, el tálamo, el cerebelo y la corteza, comparado con los receptores A3, que se expresan moderadamente en el cerebro. La activación de los receptores A2A y A2B provoca la activación de la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C, que provoca la estimulación de la neurotransmisión. Los receptores A2A se coexpresan en el cerebro con los receptores D2 de dopamina, en especial en el cuerpo estriado, el tubérculo olfatorio y el núcleo accumbens, y están implicados en patologías neurodegenerativas.

Los receptores A2a están densamente distribuidos en el sistema nervioso central (cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculos olfatorios) , en donde desempeñan un importante papel en la regulación del estado emocional y la actividad motora (Poulsen, S.A., et al., Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 619; Ongini, E., et al., Trends Pharmacol. Sci., 1996, 17, 364) . La enfermedad de Parkinson ha sido tratada durante más de treinta años mediante estrategias de sustitución de dopamina (Cotzias, G.C., et al., N. Engl. J. Med., 1969, 280, 337) . Sin embargo, debido a que el uso a largo plazo de agentes de sustitución de dopamina está asociado con efectos secundarios gravemente discapacitantes, de modo más notable disquinesia (Chase T.N., Neurology, 1998, 50, S17-S25) , se considera que los tratamientos no dopaminérgicos como monoterapia son una estrategia prometedora para tratar esta enfermedad (Brotchie, J.M., Curr. Opin. Neurol., 1997, 10, 340) . Además, algunas pruebas científicas sugieren que una mayor síntesis de receptores A2a de adenosina en las neuronas de la vía estriatopalidal está asociada con el desarrollo de disquinesias después de una terapia a largo plazo con levodopa en la enfemedad de Parkinson (Calon, F., et al., Brain, 2004, 127, 1075; Xiao, D., et al., J. Neurosci., 2006, 26, 52, 13548) . Los antagonistas de A2A, en asociación con una dosis baja de L-DOPA, muestran una actividad antiparkinsoniana similar a la producida por una dosis completa de L-DOPA sin exacerbar efectos secundarios motores anómalos (Tronci E., et al., Eur J. Pharmacol., 2007, 566, 94; Jenner P., Expert Opin. Investig. Drugs, 2005, 14, 6, 729) .

La adenosina también se ha implicado en numerosas otras patologías, tales como la epilepsia, el precondicionamiento isquémico cerebral, el sueño y las reacciones inmunológicas dentro del cerebro (Brundege, J.M., et al., Adv. Pharma., 1997, 39, 353) . Los derivados de imidazopirimidina de fórmula A como compuestos antidiabéticos se describen en la patente US RE39112 E (Eisai Co., Ltd.) .

** (Ver fórmula) **

Un 94% de estos últimos compuestos (223 de 237 de ejemplos de compuestos) presentan un resto fenilo que contiene flúor como grupo R3 y/o un alcohol terciario dentro del radical R1, lo cual sugiere que estos restos constituyen una característica importante para conferir actividad.

Las triazolilpurinas útiles como ligandos del receptor A2A de adenosina se describen en el documento WO 03/011864.

Una patente (EP1412354) presentada por el solicitante describe derivados de triazolilimidazopiridina y triazolilpurina dotadas de propiedades antipsicóticas. Sin embargo, ninguno de los compuestos de la presente invención se describe ni se sugiere.

Descripción de la invención La invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I, o uno de sus hidratos o solvatos, y composiciones que incluyen dichos compuestos dotados de propiedades inhibidoras de A2a de adenosina:

** (Ver fórmula) **

R1 = es alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

R2 es un grupo de fórmula R9- (CHR8) p- (CR6R7) m- (CR4R5) n-;

R4, R6 y R8 son, cada vez que aparecen, independientemente H, hidroxilo o =O con el significado de carbonilo;

R5, R7 y R9 son, cada vez que aparecen, independientemente H o están ausentes;

m, n y p son independientemente un número entero entre 0 y 2;

m + n + p 4;

R3 es NH2, NHR10;

R10 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, alcoxialquilo C1-C3, amino (alquilo C1-C6) , en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, siendo dichos grupos alquilo lineales o ramificados; arilo C6-C14 o (aril C6-C14) (alquilo C1-C6) , estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, y seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, amino, mono-o disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

sus formas ópticamente activas, tales como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, y sus sales farmacéuticamentemente aceptables;

con la condición de que R4, R6 y R8 no son todos H al mismo tiempo.

Los inventores han descubierto que los derivados (I) , preparados según la invención, son agentes útiles para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y afecciones patológicas en los que la modulación de la actividad del receptor A2A produciría una mejora en la salud del paciente.

Una realización de esta invención son los compuestos I para su uso como medicamentos.

En otra realización, dicho medicamento se emplea para tratar a un sujeto que sufre trastornos motores que se derivan de alteraciones funcionales en los ganglios basales.

En otra realización, dichos trastornos motores consisten en los trastornos implicados en enfermedades que comprenden la enfermedad de Parkinson, la enfemedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Wilson.

En otra realización, los compuestos de fórmula I también son útiles para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la isquemia cerebral y/o asociados con procesos neurodegenerativos.

El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo preferidos son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, n-hexilo y similares.

El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo lineales o ramificados que preferiblemente tienen de 2 a 12 átomos de carbono, o preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, también denominados grupos alquenilo "inferior", y que tienen al menos 1 o 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH2) , propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares. El término alquenilo incluye radicales que tienen orientación "cis" y "trans", o, como alterantiva, "Z" y "E".

El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C10 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, adamantilo y similares.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo de cinco, seis o siete miembros saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático) que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y cuyos anillos pueden estar sustituidos con alquilo inferior, alquenilo inferior, o arilo. El heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, cetopiperazina, 2, 5-cetopiperazina, 1metilpiperazina,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general I

** (Ver fórmula) **

R1 = es alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

R2 es un grupo de fórmula R9- (CHR8) p- (CR6R7) m- (CR4R5) n-; R4, R6 y R8 son independientemente H, hidroxilo o =O con el significado de carbonilo; R5, R1 y R9 son independientemente H o están ausentes; m, n y p son independientemente un número entero entre 0 y 2; m + n + p 4; R3 es NH2, NHR10;

R10 es alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, alcoxialquilo C1-C3, amino (alquilo C1-C6) , en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, siendo dichos grupos alquilo lineales o ramificados; arilo C6-C14 o (aril C6-C14) (alquilo C1-C6) , estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, y seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado saturado o insaturado, amino, mono-o disustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; sus formas ópticamente activas, tales como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, y sus sales farmacéuticamentemente aceptables; con la condición de que R4, R6 y R8 no son todos H al mismo tiempo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n = 2, m = 1 y p 1.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R6 es OH o =O con el significado de carbonilo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que n = 1, y R4 es OH o =O con el significado de carbonilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, incluido en el grupo que consiste en 4- (6-amino-9-metil-8-[1, 2, 3]triazol2-il-9H-purin-2-il) -butan-1-ol, (S) -4- (6-amino-9-metil-8-[1, 2, 3]triazol-2-il-9H-purin-2-il) -butan-2-ol, 1- (6-amino-9-metil8-[1, 2, 3]triazol-2-il-9H-purin-2-il) -butan-1-ol, 4- (6-amino-9-metil-8-[1, 2, 3]triazol-2-il-9H-purin-2-il) -butan-2-ona, 4- (6amino-9-metil-8-[1, 2, 3]triazol-2-il-9H-purin-2-il) -butan-2-ol, (R) -4- (6-amino-9-metil-8-[1, 2, 3]triazol-2-il-9H-purin-2-il) butan-2-ol y 1- (6-amino-9-metil-8-[1, 2, 3]triazol-2-il-9H-purin-2-il) -butan-1-ona.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con L-DOPA.

7. El compuesto según a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.

8. El compuesto según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de un estado patológico para el cual la modulación de la actividad A2A produciría una mejora en la salud del paciente.

9. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que dicho estado patológico es un trastorno motor.

10. El compuesto para su uso según la reivindicación 9, en el que dicho trastorno motor es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson o la enfermedad de Hallervorden-Spatz.

11. El compuesto para su uso según la reivindicación 8, en el que dicho estado patológico es la isquemia cerebral, opcionalmente asociada con procesos neurodegenerativos.

12. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11 como ingrediente activo, en una mezcla con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un proceso para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende mezclar al menos uno de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 11 con al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un proceso para sintetizar compuestos de la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo de fórmula R9- (CHR8) p (CR6R7) m- (CR4R5) n-;

R4 y R5son H;

R6 y R8 son, cada vez que aparecen, independientemente H o =O con el significado de carbonilo; siendo al menos uno de of R6 y R8 =O con el significado de carbonilo; R7 y R9 son, cada vez que aparecen, independientemente H, o están ausentes en caso de que el correspondiente átomo de carbono que porta dicho grupo R6 o R8 esté implicado en un enlace carbonilo; m y p son independientemente un número entero entre 0 y 2; n es 1 o 2; m + n + p 4; que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula II

** (Ver fórmula) **

en la que R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

R11 es N (R13) 2;

R13 es bencilo, p- (MeO) -bencilo, p- (Cl) -bencilo o p- (Br) -bencilo;

R12 es Cl; y un compuesto de fórmula IV

H- (CH2) q- (CR6bR6c) r- (CH2) s-MgX Fórmula IV, en la que X es Cl o Br; R6b y R6c son, cada vez que aparecen, independientemente ambos H o, cuando se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo 1, 3-dioxano opcionalmente sustituido con dos o más grupos metilo, y al menos una de las veces que aparecen son un grupo 1, 3-dioxano opcionalmente sustituido con dos o más grupos metilo;

q es un número entero entre 0 y 3; r y s son independientemente un número entero entre 1 y 3; siendo q + r + s 4; en presencia de Fe (acac) 3 en un disolvente aprótico, tal como THF o NMP, a una temperatura que varía de 0 °C a la temperatura ambiente.

15. Un proceso para sintetizar compuestos de la reivindicación 1, que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula II, como en la reivindicación 14, con un compuesto de fórmula VIII

** (Ver fórmula) **

en la que R14 y R15 son, cada vez que aparecen, independientemente H o OH; v 2 o 3; en presencia de un catalizador de Hermann y acetato de sodio en un disolvente polar, tal como NMP.