PIRAZOLILO TRIDENTADO BIFUNCIONAL QUE CONTIENE LIGANDOS PARA COMPLEJOS DE TRICARBONILO RE, TC Y MN.

Agente quelante de la fórmula general:

Pirazolilo tridentado bifuncional que contiene ligandos para complejos de tricarbonilo Re, Tc y Mn.

Esta invención se encuentra en el campo de los radiofarmacéuticos y proporciona nuevos agentes quelantes para unir biomoléculas y restos carbonilo para el marcado con tecnecio y renio. En particular, la invención se refiere a pirazolil-poliaminas, pirazolil-aminotioéteres y pirazolil-aminofosfinas tridentados bifuncionales que estabilizan los restos [M(CO)₃]⁺ (M = Re, Tc, Mn) y unen a las biomoléculas que se acumulan en los tejidos enfermos. La invención se refiere a quelantes, tales como, quelantes acoplados a una biomolécula y a cualquiera de éstas que forman un complejo con carbonilo. Además, la invención se refiere a un kit para proporcionar biomoléculas radiomarcadas y al uso de dichas biomoléculas radiomarcadas en el diagnóstico y la terapia.

El diagnóstico y la terapia del cáncer todavía necesitan una aportación significativa desde el punto de vista químico, radioquímico y farmacéutico. Los compuestos rastreadores de tumores estables in vitro e in vivo, con alta actividad específica y especificidad todavía son una cuestión importante en el campo de la radiofarmacéutico. Desde la publicación de patentes internacionales sobre [Re(CO)₃]⁺ y [Tc(CO)₃]⁺ [1] ha aparecido un interés significativo en este estado de oxidación que abre nuevas perspectivas en los campos radiofarmacéutico y de la Medicina Nuclear. La búsqueda de nuevos agentes quelantes es esencial ya que son determinantes para la captación de vectores biológicos. Se han descrito varios agentes quelantes en patentes [1,2] y publicaciones [3,4,5].

Alves et al. (J. Chem. Soc, (2002) 24, 4714) desvela un agente quelante del tipo de la pirazolil-tioeteramina. También se desvelan agentes quelantes de este tipo en Van Berkel et al. (Reactive & Functional Polymers, (1997) 32, 139). Se describen agentes quelantes del tipo de pirazolil-politioeter en Garcia-Anton et al. (Eur. J. Inorg. Chem., (2002) 3319) y en Adhikary et al. (Inorg. Chem., (1994) 33, 1376). Se describen agentes quelantes del tipo pirazolil-aminotioéter en Tandon et al. (Inorg. Chim. Acta, (1993) 213, 289), Paap et al. (Inorg. Chim. Acta, (1988) 150, 57) y Di Vaira et al. (Database Chemabs, 1986, STN Nº 104: 140923). Sin embargo, en cada una de las últimas tres divulgaciones, los compuestos tienen un grupo unido al resto amino que no es adecuado para la unión de una biomolécula. Addison et al. (Inorg. Chim. Acta, (1988) 142, 95) desvela un agente quelante del tipo de pirazolil-poliamina, pero el resto amino no porta un grupo funcional espaciado adecuado para la modificación, por ejemplo con una biomolécula.

Es el objeto de la presente invención agrandar la familia de agentes quelantes bifuncionales.

Esto se consigue mediante la invención de agentes quelantes de la fórmula general:

en la que

m es 0 ó 1;

X es NR₄;

Y es SR₅, NHR₅ o P(R₅)₂;

R₁ y R₃ son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo o arilo;

R₂ es H, COOH, NHR₆ o (CH₂)_nCOOR₆;

R₄ es (CH₂)_nCOOR₆ o (CH₂)_nOR₆;

R₅ es H, alquilo, arilo, (CH₂)_nCOOR₆ o (CH₂)_nOR₆

R₆ es H, alquilo o arilo, o una biomolécula; y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.

Estas moléculas combinan dos funciones. Una es la estabilización de centros metálicos, incluyendo metales radioactivos, y comprende conjuntos de átomos donadores diferentes, y la otra es un grupo funcional para la unión a la molécula de interés.

El alquilo puede ser un alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄, alquilo C₅ o alquilo C₆, en particular seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexil(2-metil-pentilo), neohexil(2,2-dimetilbutilo), 3-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo.

Los arilos pueden ser monocíclicos, C₅-C₈, o policíclicos, C₁₀-C₁₈, y están opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, carboxi, oxo, amino, alcoxi o aldehído.

n puede ser 2, 3, 4, 5 ó 6 y preferiblemente 2, 3 ó 4.

El agente quelante es por ejemplo una pirazolil-poliamina de la fórmula general:

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se han definido anteriormente.

Como alternativa, el agente quelante es un pirazolil-aminotioeter de la fórmula general:

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se han definido anteriormente.

En otra realización el agente quelante es una pirazolil-aminofosfina de fórmula general:

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se han definido anteriormente.

La invención proporciona más particularmente agentes quelantes de fórmula I, en los que X e Y son N, R₆ es H, alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄, alquilo C₅ o alquilo C₆, arilos monocíclicos, preferiblemente fenilo o bencilo o arilos policíclicos C₁₀-C₁₈, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, carboxi, oxo amino, alcoxi, aldehído o una biomolécula, y R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se enumeran en la Tabla 1.

En otra realización se proporcionan agentes quelantes de fórmula I, en los que X es N e Y es S, R₆ es H, alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄ alquilo, alquilo C₅ o alquilo C₆, arilos monocíclicos, preferiblemente fenilo o bencilo o arilos policíclicos C₁₀-C₁₈, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, carboxi, oxo amino, alcoxi, aldehído o una biomolécula, y R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se enumeran en la Tabla 1.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan agentes quelantes de fórmula I, en los que X es N e Y es P, R₆ es H, alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄, alquilo C₅ o alquilo C₆, arilos monocíclicos, preferiblemente fenilo o bencilo, o arilos policíclicos C₁₀-C₁₈, opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, carboxi, oxo amino, alcoxi, aldehído o una biomolécula, y R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se enumeran en la Tabla 1.

Los agentes quelantes de la invención son particularmente adecuados para unir biomoléculas con restos carbonilo para conseguir biomoléculas marcadas que tienen una alta especificidad para la diana. Por lo tanto, en la fórmula I R₆ puede ser una biomolécula.

Las posiciones posibles de las biomoléculas (BM) se muestran en la Fig. 1.

La biomolécula puede ser cualquiera que sea útil en el tratamiento y el diagnóstico de tumores y que pueda acoplarse a los quelantes de la invención. Un experto en la materia será capaz de establecer para qué biomoléculas pueden usarse los quelantes de la invención. En particular la biomolécula se selecciona entre aminoácidos, péptidos, proteínas, oligonucleótidos, polinucleótidos, azúcares.

Más específicamente, la biomolécula se selecciona entre el grupo...

1. Agente quelante de la fórmula general:

en la que

m es 0 ó 1

X es NR₄;

Y es NHR₅, SR₅ o P(R₅)₂;

R₁ y R₃ son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo o arilo;

R₂ es H, COOH, NHR₆ o (CH₂)_nCOOR₆;

R₄ es (CH₂)_nCOOR₆, o (CH₂)_nOR₆;

R₅ es H, alquilo, arilo, (CH₂) _nCOOR₆, o (CH₂)_nOR₆;

R₆ es H, alquilo, arilo o una biomolécula; y

n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10.

2. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el alquilo es un alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄, alquilo C₅ o alquilo C₆.

3. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el alquilo es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexil(2-metilpentilo), neohexil(2,2-dimetilbutilo), 3-metil-pentilo, 2,3-dimetilbutilo.

4. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el arilo es monocíclico, preferiblemente fenilo o bencilo, o policíclico, C₁₀-C₁₈, y opcionalmente sustituido con grupos alquilo, carboxi, oxo, amino, alcoxi o aldehído.

5. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el arilo es fenilo o bencilo.

6. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2, 3, 4, 5 ó 6 y preferiblemente 2, 3 ó 4.

7. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente de pirazolil-poliamina de la fórmula general:

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se definen en la reivindicación 1.

8. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente de pirazolil-aminofosfina de la fórmula general:

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se definen en la reivindicación 1.

9. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es NR₄ e Y es NHR₅, R₆ es H, alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄, alquilo C₅ o alquilo C₆, fenilo, bencilo o una biomolécula, y R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ son como se enumeran en las siguientes combinaciones:

10. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es NR₄ e Y es P(R₅)₂, R₆ es H, alquilo C₁, alquilo C₂, alquilo C₃, alquilo C₄, alquilo C₅ o alquilo C₆, fenilo, bencilo o una biomolécula, y R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ están de acuerdo con las combinaciones enumeradas en la reivindicación 9.

11. Agente quelante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R₆ es una biomolécula.

12. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la biomolécula se selecciona entre el grupo que consiste en aminoácidos, péptidos, proteínas, oligonucleótidos, polinucleótidos, azucares.

13. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la biomolécula se selecciona entre el grupo que consiste en anticuerpos, ligandos de receptores tumorales.

14. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la biomolécula se selecciona entre el grupo que consiste en CCK, tioglucosa, glucosamina, somatostatina, neurotensina, bombesina, CCK, anexina, interleucinas, factores del crecimiento, hormonas estereoideas y moléculas unidas a receptores GPIIB/IIIa.

15. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la biomolécula se selecciona entre el grupo que consiste en glucosa, tioglucosa, neurotransmisores.

16. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la biomolécula es un inhibidor de la actividad de tirosina cinasa, tal como benzotiopiranonas, anilinoftalimidas, quinazolinas, piridopirimidinas y pirrolopirimidinas.

17. Agente quelante de la siguiente fórmula:

18. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 17, en el que el agente forma un complejo con un resto carbonilo de la fórmula [M(CO)₃]⁺, en el que M es renio (Re), tecnecio (Tc) o manganeso (Mn).

19. Agente quelante de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el agente forma un complejo con un resto carbonilo de la fórmula [M(CO)₃]+, en el que M es renio (Re) o tecnecio (Tc).

20. Método para la preparación de biomoléculas radiomarcadas que comprenden: