DERIVADOS TRICICLICOS DE ADAMANTILAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE-DESHIDROGENASA.

Un compuesto que tiene la fórmula

Derivados tricíclicos de adamantilamida como inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.

El síndrome metabólico es una enfermedad con prevalencia creciente no sólo en el mundo Occidental sino también en Asia y los países en desarrollo. Se caracteriza por obesidad, en particular obesidad central o visceral, diabetes tipo 2, hiperlipidemia, hipertensión, arteriosclerosis, enfermedades cardiacas coronarias y finalmente insuficiencia renal crónica (C.T. Montague et al. (2000), Diabetes, 49, 883-888).

Se sabe que los glucocorticoides y 11ß-HSD1 son factores importantes en la diferenciación de las células adiposas estromáticas en adipocitos maduros. En las células viscerales estromáticas de los pacientes obesos, el nivel de mRNA de 11ß-HSD1 está incrementado en comparación con el tejido subcutáneo. Adicionalmente, la sobre-expresión en el tejido adiposo de 11ß-HSD1 en los ratones transgénicos está asociada con niveles incrementados de corticosterona en el tejido adiposo, obesidad visceral, sensibilidad a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperfagia (H. Masuzaki et al. (2001), Science, 294, 2166-2170). Por tanto, 11ß-HSD1 está implicada con gran probabilidad en el desarrollo de la obesidad visceral y el síndrome metabólico.

La inhibición de 11ß-HSD1 da como resultado una disminución en la diferenciación y un aumento en la proliferación de células adiposas estromáticas. Además, la deficiencia en glucocorticoides (adrenalectomía) aumenta la capacidad de la insulina y la leptina para promover anorexia y pérdida de peso, efecto que se invierte por la administración de glucocorticoides (P.M. Stewart et al (2002), Trends Endocrin. Metabol. 13, 94-96). Estos datos sugieren que la reactivación intensificada de la cortisona por 11ß-HSD1 puede exacerbar la obesidad y puede ser beneficioso inhibir esta enzima en el tejido adiposo de los pacientes obesos.

La obesidad está relacionada también con riesgos cardiovasculares. Existe una relación significativa entre la tasa de excreción de cortisol y el colesterol HDL tanto en hombres como en mujeres, lo que sugiere que los glucocorticoides regulan componentes clave del riesgo cardiovascular. Por analogía, la rigidez aórtica está asociada también con la adiposidad visceral en los adultos de edad avanzada.

El impacto del efecto de la actividad disminuida de 11ß-HSD1 se pone de manifiesto por el ratón con 11ß-HSD1 silenciado que tiene niveles incrementados en plasma de glucocorticoide endógeno activo, pero a pesar de ello sigue estando protegido contra la resistencia a la insulina inducida por el estrés y la obesidad. Adicionalmente, estos ratones con un gen silenciado presentan un perfil anti-aterógeno de lípidos en plasma y se benefician de un menor deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Los glucocorticoides y el glaucoma

Los glucocorticoides aumentan el riesgo de glaucoma por elevar la presión intraocular cuando se administran exógenamente y en ciertas condiciones de producción incrementada como en el síndrome de Cushing. La elevación de la presión intraocular inducida por corticosteroides está causada por una resistencia incrementada al flujo de salida acuoso debido a cambios inducidos por glucocorticoides en la red trabecular y su matriz intracelular. Zhou et al. (Int J Mol Med (1998) 1, 339-346) han comunicado también que los corticosteroides aumentan las cantidades de fibronectina así como de colágeno tipo I y tipo IV en la red trabecular de segmentos anteriores de bovino cultivados de órganos.

11ß-HSD1 se expresa en las células basales del epitelio corneal y las células epiteliales no pigmentadas. En la red trabecular se detectó únicamente mRNA de receptores de glucocorticoides, mientras que en las células epiteliales no pigmentadas estaba presente mRNA para el receptor de glucocorticoides y mineralocorticoides y 11ß-HSD1. La administración de carbenoxolona a los pacientes dio como resultado una disminución importante de la presión intraocular (S. Rauz et al. (2001), Invest. Ophtalmol. Vis. Science, 42, 2037-2042), lo que sugiere un papel para los inhibidores de HSD1 en el tratamiento del glaucoma.

De acuerdo con ello, el problema subyacente a resolver por la presente invención fue identificar inhibidores de 11ß-HSD potentes, con selectividad alta para 11ß-HSD1, y el uso de los mismos en el tratamiento de las patologías asociadas con formación excesiva de cortisol, es decir trastornos en los cuales es deseable un nivel reducido de glucocorticoides activos, tales como síndrome metabólico, diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT), glucosa en ayunas empeorada (IFG), dislipidemia, hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con la obesidad, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, trastornos relacionados con el estrés y glaucoma. Como se muestra más adelante en esta memoria, se ha encontrado que los derivados de 2-pirrolidinona sustituidos en posición 3 de fórmula (I) son útiles como medicamento, en particular en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las patologías asociadas con un exceso de formación de cortisol.

Blommaert A. et al. (Heterocycles (2001), 55(12), 2273-2278) proporciona la preparación de entramados derivados de (R)-fenilglicinol soportados por polímeros semejantes a piperidina y pirrolidinona, y describe en particular describe 1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-metil-3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona y 1-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-3-(fenilme- til)-, (3R)-2-pirrolidinona.

Baussane I. et al. (Tetrahedron: Assymetry (1998), 9(5), 797-804) proporciona la preparación de pirrolidinonas sustituidas en 3 por a-alquilación de una ?-lactona quiral no racémica, y describe en particular 1-(2-hidroxi-1-feniletil)-3-bencilpirrolidin-2-ona.

Los documentos US 2001/034343; US 6.211.199; US 6.194.406; WO 97/22604 y WO 97/19074 son varias solicitudes de patente presentadas por Aventis Pharmaceuticals Inc. que proporcionan 4-(1H-bencimidazol-2-il)[1,4]-diazepanos útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas. En estas solicitudes, las pirrolidinonas sustituidas en posición 3 de la presente invención se describen como compuestos intermedios en la síntesis de dichos 4-(1H-bencimidazol-2-il)[1,4]-diazepanos. Estas solicitudes describen en particular 3-[(4-fluorofenil)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-2-pirrolidinona, y 3-[(4-fluorofenil)-metil]-1-[(1R)-1-feniletil]-2-pirrolidinona.

Compuestos semejantes a adamantilo se describen también en la publicación PCT WO 03065983 (Merck & Co., Inc.) y WO 2004056744 (Janssen Pharmaceutica N.V.). Considerando WO 2004056744 como la técnica anterior más próxima, los compuestos de la presente solicitud difieren en que el anillo de adamantilo está enlazado a un nitrógeno amídico del anillo que forma parte de un sistema tricíclico. Sin tener en cuenta el hecho de que WO 03065983 describe que el anillo de adamantilo puede estar enlazado directamente a un sistema de anillos tricíclico, debe indicarse que dichos sistemas de anillos tricíclicos se caracterizan por tener 2-adamantil-triazol como un elemento estructural del núcleo y que, de acuerdo con ello, no sería de esperar que el reemplazamiento del triazol con una imidazolidinona o pirrolidinona pudiera realizarse sin pérdida de la actividad deseada, es decir, inhibidores potentes de 11ß-HSD, con selectividad para 11ß-HSD1.

Por tanto, en ninguno de los documentos citados se ha descrito ni sugerido la aplicación terapéutica de los derivados tricíclicos de adamantilamida de la presente invención. De acuerdo con ello, en un primer aspecto esta invención concierne a compuestos de fórmula (I)

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

        X        representa C o N;

        Y        representa C o N;

        L        representa un metilo o un enlace directo;

        Z¹...

1. Un compuesto que tiene la fórmula

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde

        X        representa C o N;

        Y        representa C o N;

        L        representa un metilo o un enlace directo;

        Z¹        representa un enlace directo, alquilo C_1-2 o un radical de fórmula -CH₂-CH= (a) o -CH= (b);

        Z²        representa un enlace directo, alquilo C_1-2 o un radical de fórmula -CH₂-CH= (a) o -CH= (b);

        R¹        representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C_1-4, -O-(C=O)-alquilo C_1-4, hidroxicarbonilo, NR³R⁴ o alquilo C_1-4 en donde dicho alquilo C_1-4 u -O-(C=O)-alquilo C_1-4 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_1-4 o NR⁵R⁶, o R¹ representa alquiloxi C_1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_1-4 o NR⁷R⁸;

        R²        representa hidrógeno, halo, alquilo C_1-4 o alquil-oxi C_1-4;

R³ y R⁴ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alquilcarbonilo C_1-4;

R⁵ y R⁶ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alquilcarbonilo C_1-4;

R⁷ y R⁸ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alquilcarbonilo C_1-4;

        A        representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:

        X        representa C o N;

        Y        representa C o N;

        L        representa un grupo metilo o un enlace directo;

        Z¹        representa un enlace directo, alquilo C_1-2 o un radical de fórmula CH₂-CH= (a) o -CH= (b);

        Z²        representa un enlace directo, alquilo C_1-2 o un radical de fórmula CH₂-CH= (a) o -CH= (b);

        R¹        representa hidrógeno, halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C_1-4, hidroxicarbonilo, NR³R⁴ o alquilo C_1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_1-4 o NR⁵R⁶, o R¹ representa alquiloxi C_1-4 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_1-4 o NR⁷R⁸;

        R²        representa hidrógeno, halo, alquilo C_1-4 o alquiloxi C_1-4;

R³ y R⁴ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alquilcarbonilo C_1-4;

R⁵ y R⁶ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alquilcarbonilo C_1-4;

R⁷ y R⁸ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_1-4 o alquilcarbonilo C_1-4;

        A        representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por tiofenilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y piperazinilo.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 en donde:

        L        representa metilo o un enlace directo;

        R¹        representa hidrógeno, halo o hidroxi;

        R²        representa hidrógeno, halo o alquiloxi C_1-4;

        A        representa fenilo o un heterociclo monocíclico seleccionado del grupo constituido por piridinilo y tiofenilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:

        A        representa fenilo o piridinilo y en donde L representa un enlace directo; y/o

        R¹        representa halo, ciano, amino, fenilo, hidroxi, alquiloxicarbonilo C_1-4, hidroxicarbonilo, NR³R⁴ o alquilo C_1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxicarbonilo, fenilo, alquiloxi C_1-4 o NR⁵R⁶.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por:

2-adamantan-2-il-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-benzo[f]iso-indol-1-ona;

2-adamantan-2-il-2,3,10,10a-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-b]isoquinolin-1-ona;

2-adamantan-2-il-1,5,10,10a-tetrahidro-2H-imidazo[1,5-b]isoquinolin-3-ona;

2-adamantan-1-ilmetil-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-benzo[e]-isoindol-3-ona;

7-adamantan-2-il-7,8,8a,9-tetrahidro-pirrolo[3,4-g]-quinolin-6-ona;

2-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-1,5,6,10b-tetrahidro-2H-imidazo[5,1-a]isoquinolin-3-ona;

2-(5-fluoro-adamantan-2-il)-1,2,3a,4,5,9b-hexahidro-benzo[e]isoindol-3-ona; y

2-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-benzo[f]isoindol-1-ona.

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz inhibidora de 11ß-HSD1 de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un proceso de preparación de una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 5, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad eficaz inhibidora de 11ß-HSD1 de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas con formación excesiva de cortisol tales como por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares relacionadas con obesidad, demencia, cognición, osteoporosis, estrés y glaucoma.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un agente antihipertensivo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con un agonista de los receptores de glucocorticoides en la fabricación de un medicamento para la reducción de los efectos secundarios indeseables que ocurren durante la terapia con agonistas de los receptores de glucocorticoides y para el tratamiento de algunas formas de cáncer, enfermedades y trastornos que tienen como componente inflamación.