Compuesto que responde a la fórmula (I)

Derivados de ureas de tropano, su preparación y su aplicación en terapéutica.

La presente invención se refiere a derivados de urea de tropano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11ßHSD1) y son útiles para el tratamiento de patologías en las que una modulación como ésta es beneficiosa, como en el caso del síndrome metabólico o de la diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina.

La 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa de tipo 1 (11ßHSD1) cataliza localmente la conversión de glucocorticoides inactivos (la cortisona en los humanos) en glucocorticoides activos (el cortisol en los humanos) en diferentes tejidos y órganos, principalmente el hígado y el tejido adiposo, pero también en los músculos, los huesos, el páncreas, el endotelio, el tejido ocular y en algunas partes del sistema nervioso central. La 11ßHSD1 actúa como un regulador de la acción de los glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tomlinson et al., Endocrine Reviews 25(5), 831-866 (2004), Davani et al., J. Biol. Chem. 275, 34841 (2000); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).

Las patologías más importantes en las que intervienen los glucocorticoides y la inhibición de la 11 ßHSD1 se indican a continuación.

A. Obesidad, diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico

La función de la 11 ß HSD1 en la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico (conocido también con el nombre de síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina) donde los síntomas incluyen la obesidad visceral, la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la diabetes de tipo 2 y la hiperlipidemia (Reaven Ann. Rev. Med. 44, 121 (1993)) está descrita en numerosas publicaciones. En el ser humano, el tratamiento con la carbenoxolona (un inhibidor inespecífico de la 11ßHSD1) mejora la sensibilidad a la insulina en los pacientes voluntarios delgados y en los pacientes con diabetes tipo 2 [Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 285 (2003)]. Por otra parte, los ratones, en los que se ha silenciado el gen de la 11ßHSD1, son resistentes a la hiperglucemia inducida por el estrés y la obesidad, muestran una atenuación de la inducción de las enzimas hepáticas de la gluconeogénesis (PEPCK y G6P) y presentan un aumento de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo [Kotelevstev et al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Además, los ratones transgénicos en los que el gen de la 11ßHSD1 se ha sobreexpresado en los tejidos adiposos presentan un fenotipo similar al del síndrome metabólico humano (Masuzaki et al., Science 294, 2166 (2001)). Hay que destacar que el fenotipo observado existe sin un aumento del total de glucocorticoides circulantes, pero es inducido por el aumento específico de glucocorticoides activos en los tejidos adiposos.

Además, recientemente se han descubierto nuevas clases de inhibidores específicos de la 11ßHSD1:

B. Cognición y demencia

Los problemas cognitivos leves son fenómenos comunes en las personas ancianas y pueden conducir finalmente a la progresión de la demencia. Tanto en el caso de animales como de seres humanos de edad, las diferencias entre individuos para las funciones cognitivas generales se han relacionado con diferencias en la exposición a largo plazo a los glucocorticoides (Lupien et al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Además, se ha propuesto la des-regulación del eje HPA (hipotalamo-hipofisio-suprarrenal)) resultante en la exposición crónica a los glucocorticoides de algunas subzonas del cerebro como contribuyente al declive de las funciones cognitivas (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205, 1995). La 11 ßHSD1 es abundante en el cerebro y se expresa en numerosas subzonas incluyendo el hipotálamo, la corteza frontal y el cerebelo (Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Los ratones con insuficiencia en 11 ßHSD1 están protegidos contra las disfunciones del hipotálamo asociadas a los glucocorticoides que está relacionadas con la vejez (Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)). Además, en los estudios en el ser humano, se ha mostrado que la administración de la carbenoxolona mejora la fluidez verbal y la memoria verbal en las personas ancianas (Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalmente, la utilización de inhibidores selectivos de la 11ßHSD1 de tipo triazol ha demostrado que prolongaban la retención de la memoria en los ratones ancianos (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 de marzo de 2006).

C. Presión intraocular

Los glucocorticoides se pueden utilizar por las vías tópica o sistémica para una gran variedad de patologías de oftalmología clínica. Una complicación particular de estos tratamientos es el glaucoma inducido por la utilización de corticoesteroides. Esta patología se caracteriza por el aumento de la presión intraocular (PIO). En los casos más graves y para las formas no tratadas, la PIO puede conducir a una pérdida parcial del campo de visión y opcionalmente a una pérdida total de la visión. La PIO es el resultado de un desequilibrio entre la producción de humor acuoso y su drenaje. El humor acuoso se produce en las células epiteliales no pigmentadas y el drenaje se realiza a través de las células de la red trabecular. La 11ßHSD1 se localiza en las células epiteliales no pigmentadas y su función es claramente la amplificación de la actividad de los glucocorticoides en estas células (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)). Esta idea se confirma por la observación de que la concentración de cortisol libre es sumamente excedentaria con relación a la cortisona en el humor acuoso (relación 14/1). La actividad funcional de la 11ßHSD1 se ha evaluado en los ojos estudiando la acción de la carbenoxolona en voluntarios sanos. Después de siete días de tratamiento con la carbenoxolona, se reduce la PIO un 18% (Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)). Por lo tanto, se predice que la inhibición de la 11ßHSD1 en los ojos reduce la concentración local de glucocorticoides y la PIO, lo que produce un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma y de otros trastornos de la visión.

D. Hipertensión

Las sustancias hipertensivas producidas en los adipocitos como la leptina y el angiotensinógeno han sido propuestas como elementos clave en las patologías de la hipertensión relacionadas con la obesidad (Wajchenberg et al., Endocr. Rev. 21, 697 (2000)). La leptina, que se segrega en exceso en los ratones aP2-11ßHSD1 transgénicos (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)), puede activar diferentes redes de los sistemas neuronales simpáticos, incluidos los que regulan la tensión arterial (Matsuzawa et al., Acad. Sci. 892, 146 (1999)). Además, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha sido identificado como una vía determinante en la variación de la presión arterial. El angiotensinógeno, que se produce en el hígado y en el tejido adiposo, es un sustrato clave para la renina y está en el origen de la activación del SRA. El nivel plasmático de angiotensinógeno está significativamente elevado en los ratones aP2-11ßHSD1 transgénicos, al igual que los niveles de la angiotensina II y de la aldosterona (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)); estos elementos conducen a la elevación de la presión arterial. El tratamiento de estos ratones con dosis bajas de un antagonista del receptor de la angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)). Estas informaciones ilustran la importancia de la activación local de los glucocorticoides en el...

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)

en la que:

- X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo SO₂;

- el enlace punteado es un enlace simple o un enlace doble;

- R_1a,b,c,d y R_2a,b, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilo (C₁-C₅); alcoxi(C₁-C₅); halogenoalquilo(C₁-C₅), hidroxi; hidroxialquilo(C₁-C₅), alcoxi(C₁-C₅)-alquilo(C₁-C₅); ciano; un grupo -COOR₅; un grupo -NR₆R₇; un grupo -COOR₅-alquilo(C₁-C₅), un grupo -NR₆R₇-alquilo(C₁-C₅), un grupo -CONR₆R₇, un grupo -CONR₆R₇-alquilo(C₁-C₅), un grupo -SO₂NR₆R₇;

- (R_2a)_p o (R_2b)_r también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=O;

- R₃ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(C₁-C₅); alcoxi(C₁-C₅); alcoxialquilo(C₁-C₅); hidroxi; hidroxialquilo(C₁-C₅); halogenoalquilo(C₁-C₅); ciano; un grupo -COOR₅; un grupo -NR₆R₇; un grupo -COOR₅-alquilo(C₁-C₅), un grupo -NR₆R₇-alquilo(C₁-C₅), un grupo -CONR₆R₇, un grupo -CONR₆R₇-alquilo(C₁-C₅);

- R₄ representa:

estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C₁-C₅); alcoxi(C₁-C₅); halogenoalquilo(C₁-C₅); hidroxi; hidroxialquilo(C₁-C₅), alcoxi(C₁-C₅)-alquilo(C₁-C₅); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; -COOR₅; -NR₆R₇; un grupo -COOR₅-alquilo(C₁-C₅), un grupo -NR₆R₇-alquilo(C₁-C₅), un grupo -CONR₆R₇, un grupo -CONR₆R₇-alquilo(C₁-C₅), un grupo -SO2NR₆R₇, un grupo -NR₆-COR₅;

- p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2;

- R₅ representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C₁-C₅); un grupo cicloalquilo (C₃-C₆);

- R₆ y R₇, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C₁-C₅); un grupo cicloalquilo (C₃-C₆); alquilcarbonilo(C₁-C₅); hidroximetil-alquilo(C₁-C₅); alcoximetilo(C₁-C₅)-alquilo(C₁-C₅); un grupo arilo; un grupo -SO₂-R₅ o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido;

sus sales, solvatos e hidratos así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es carbono u oxígeno, R₁ a R₇, X, p, r y el enlace punteado son tal y como se definen en la reivindicación 1.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que:

p y r representan 1;

el enlace punteado representa un enlace simple o doble;

R_1a,b,c,d representan hidrógeno, o uno de los grupos R_1a,b,c,d es un halógeno y los otros grupos R_1a,b,c,d son hidrógeno;

R_2a,b representan hidrógeno o uno de los grupos R_2a,b es un grupo alquilo(C₁-C₅), preferiblemente metilo, y el otro grupo es hidrógeno;

R₃ representa hidrógeno;

R₄ en la posición 4 se elige entre los arilos o los heteroarilos siguientes:

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el enlace punteado representa un doble enlace, R₄ es un fenilo, o una piridina, estando R_1a,b,c,d, R_2a,b, R₃, R₅ a R₇, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de oxígeno y el enlace punteado representa un enlace simple, R₄ es un fenilo, o una piridina, estando R_1a,b,c,d, R_2a,b, R₅ a R₇, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.

6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace simple, R₄ es un fenilo, una piridina o un pirazol, estando R_1a,b,c,d, R_2a,b, R₅ a R₇, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

en la que:

R_1a,b,c,d, R_2a,b, p y r son tal y como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) y

- Lg es un grupo lábil;

con un compuesto de fórmula (V)

en la que:

-R₃ y R₄ son tal y como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I); y

opcionalmente a transformar el compuesto así obtenido en una de sus sales.

8. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).

9 . Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la obesidad, las diabetes, la resistencia a la insulina, el trastorno metabólico, el síndrome de Cushing, la hipertensión, la aterosclerosis, los trastornos de la cognición y de la demencia, los glaucomas, la osteoporosis y de estados patológicos que necesitan la activación del sistema inmunitario.