Un compuesto de fórmula (A) **(Ver fórmula)**donde: 5 R es R1CH2SO2-,

R2CH2SO2NH- o R3NHSO2-; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, R2 es fenilo sustituido con halo, R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metoxifeniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-feniletilo, 10 feniletilo o 3-fenil-n-propilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno y R8 es hidroxi; o 15 R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro, R5 es cloro o etilo, R6 es hidrógeno o metilo, y R8 es hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno, R8 es -NHR7, y R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo; o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable

La presente invención se refiere a compuestos de 2-fenil-indol, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de enfermedades que pueden modularse por la inhibición del receptor de la prostaglandina D2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha demostrado que la exposición local a alérgenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica produce una rápida elevación de los niveles de prostaglandina D2 “(PGD2)” en los fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de cámaras cutáneas. La PGD2 tiene muchas acciones inflamatorias, tales como aumentar la permeabilidad vascular en la conjuntiva y la piel, aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales, el estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en la conjuntiva y la tráquea.

La PGD2 es el principal producto de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico producido a partir de los mastocitos con desafío inmunológico [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Los mastocitos activados, una fuente importante de PGD2, son uno de los participantes clave en la creación de la respuesta alérgica en estados tales como el asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy, 33, 550-556, 2003].

Muchas de las acciones de la PGD2 están mediadas a través de su acción sobre el receptor de prostaglandina de tipo D (“DP”), un receptor acoplado a la proteína G expresado en el epitelio y en el músculo liso.

En el asma, desde hace mucho tiempo se ha reconocido que el epitelio respiratorio es una fuente clave de citoquinas inflamatorias y quimioquinas que dirigen la progresión de la enfermedad [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. En un modelo experimental murino de asma, el receptor de DP está espectacularmente sobrerregulado en el epitelio de las vías respiratorias tras la exposición a antígenos [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 20132017, 2000]. En ratones "knockout" que carecen del receptor de DP, hay una notable reducción de la hiperactividad de las vías respiratorias y la inflamación crónica [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science, 287, 2013-2017, 2000]; dos de las características cardinales del asma humana.

También se cree que el receptor de DP está implicado en la rinitis alérgica humana, una enfermedad alérgica frecuente que se caracteriza por los síntomas de estornudos, picores, rinorrea y congestión nasal. La administración local de PGD2 en la nariz produce un aumento dependiente de la dosis de la congestión nasal [Doyle WJ, Bochm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J. Allergy Clin. Immunol., 86(6 Pt 1), 924-935,1990].

Se ha demostrado que los antagonistas del receptor DP reducen la inflamación de las vías respiratorias en un modelo experimental de asma en cobayas [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. Por lo tanto, la PGD2 parece actuar sobre el receptor de DP y desempeña un papel importante en la aparición de ciertas características clave del asma alérgico.

Se ha demostrado que los antagonistas de DP son eficaces para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica en múltiples especies y, más específicamente, se ha demostrado que inhiben la congestión nasal inducida por antígenos, el síntoma más patente de la rinitis alérgica [Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J. Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; y Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001].

Los antagonistas de DP también son eficaces en modelos experimentales de conjuntivitis alérgica y dermatitis alérgica [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; y Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem., 12, 5361-5378, 2004]. El documento de patente wO2006/081343 describe derivados de 2-fenil-indol, su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías capaces de ser moduladas mediante la inhibición del receptor D2 de la prostaglandina.

10 COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (A),

**(Ver fórmula)**

donde:

R es

15 R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH-, o R3NHSO2-, R1

es fenilo opcionalmente sustituido con halo,

R2 es

fenilo sustituido con halo,

20 R3es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metoxi- feniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometilo-feniletilo, feniletilo o 3fenil-n-propilo,

R4 es

25 hidrógeno,

R5 es

cloro,

R6 es

hidrógeno y R8 es

hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro, R5 es cloro o etilo, R6 es hidrógeno o metilo, y R8 es hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno, R8 es -NHR7, y R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo;

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la invención, o una de sus sales hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Definición de los Términos

Como se ha usado anteriormente y se usa a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los 5 siguientes significados:

La expresión “compuestos de la presente invención”, y expresiones equivalentes, pretenden incluir compuestos de Fórmulas (A), (I), (II) o (III) como se han descrito anteriormente en este documento, donde dicha expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto así lo permita. De forma similar, la referencia a los intermedios, estén ellos mismos reivindicados o no, pretende abarcar su sales, y solvatos, cuando el contexto...

1. Un compuesto de fórmula (A)

**(Ver fórmula)**

donde:

5 R es R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH- o R3NHSO2-;

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo,

R2 es fenilo sustituido con halo,

R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metoxi

feniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-feniletilo, 10 feniletilo o 3-fenil-n-propilo,

R4 es hidrógeno,

R5 es cloro,

R6 es hidrógeno y

R8 es hidroxi; o 15 R es ciclohexilaminosulfonilo,

R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro,

R5 es cloro o etilo,

R6 es hidrógeno o metilo, y

R8 es hidroxi; o

R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno, R8 es -NHR7, y R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo;

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

donde:

R es R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH- o R3NHSO2-; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo;

R2 es fenilo sustituido con halo; y

R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metoxifeniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-feniletilo, feniletilo o 3-fenil-n-propilo; o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es R3NHSO2-, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

donde:

R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro;

10 R5 es cloro o etilo; y

R6es hidrógeno o metilo;

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R5 es cloro y R6 es hidrógeno, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable..

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula 20 (III):

**(Ver fórmula)**

donde:

R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo,

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de

sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o 5 solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre Ácido {2-[4-cloro-3-(2,6-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1H-indol-3-il}-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1H-indol-3-il}-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1H-indol-3-il)-acético, Ácido

(2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1H-indol-3-il)-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fenil]-1H-indol-3-il}-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenil]-1H-indol-3-il}-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenil]-1H-indol-3-il}-acético, Ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-fluoro-1H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1H-indol-3-il]-acético, Ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético, Ácido 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-propiónico, 2-[2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-N-metil-acetamida, 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1H-indol-2-il]bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-etanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1H-indol-2-il]bencenosulfonamida,

2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-oxo-2-trifluorometanosulfonilamino-etil)-1H-indol-2-il]bencenosulfonamida, o

2-[2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-N-(1H-tetrazol-5-il)-acetamida,

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable.

8. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetato potásico.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptable, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso del compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad alérgica, mastocitosis sistémica, un trastorno acompañado por activación sistémica de mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, eccema, una enfermedad acompañada de picor, una enfermedad que se genera de manera secundaria como resultado de una conducta que acompaña al picor, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de isquemia-reperfusión, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuritis o colitis ulcerosa.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la conducta que acompaña al picor es rascarse o golpearse.

12. Uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad que se genera de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor son cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección o trastorno del sueño.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia alimentaria.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las enfermedades acompañadas por picor son dermatitis atópica o urticaria.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por una antihistamina, un antagonista de leucotrieno, un agonista beta, un inhibidor de PDE4, un antagonista de TP y un antagonista de CrTh2, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la antihistamina es fexofenadina, loratadina, desloratadina o citirizina, el antagonista de leucotrieno es montelukast o zafirlukast, el agonista beta es albuterol, salbuterol o terbutalina, el inhibidor de PDE4 es roflumilast o cilomilast, el antagonista de TP es Ramatroban y el antagonista de CrTh2 es Ramatroban.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos de éster farmacéuticamente aceptables, o una sal, hidrato o solvato del profármaco de éster farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una enfermedad alérgica, en particular rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia alimentaria, mastocitosis sistémica, un trastorno acompañado por activación sistémica de mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, eccema, una enfermedad acompañada de picor seleccionada de dermatitis atópica o urticaria, una enfermedad que se genera de manera secundaria como resultado de una conducta que acompaña al picor, en particular cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección o trastornos del sueño, en la que la conducta que acompaña al picor es rascarse o golpearse, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de isquemia-reperfusión, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuritis o colitis ulcerosa.