UTILIZACIÓN DE 4-CICLOPROPILMETOXI-N-(3,5-DICLORO-1-ÓXIDO-PIRIDIN-4-IL)-5-(METOXI)PIRIDIN-2-CARBOXAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRAUMATISMOS DE LA MÉDULA ESPINAL.

Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato,

de solvato, de base o de sal de adición a un ácido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la médula espinal

La presente invención tiene por objeto la utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-55 (metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adición a un ácido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos de la médula espinal.

La 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida o también denominada N(3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinio)-4-ciclopropilmetoxi-5-metoxipiridin-2-carboxamida, es conocida por entrar en la composición de medicamentos destinados al tratamiento de diferentes patologías, particularmente inflamaciones articulares, artritis, artritis reumatoide. Este compuesto, en forma de hemihidrato, se describe por ejemplo en el documento WO95/04045 (compuesto referenciado FR).

El documento GB-A-2 406 856 describe la utilización de compuestos de tipo piridin-CO-NH-piridina para el tratamientos de lesiones de la médula espinal.

El documento US 2007/021451 describe la utilización de derivados de piridina para tratar problemas neurológicos 15 sobrevenidos después de una lesión de la médula espinal.

El artículo "The phosphodiesterase inhibitor rolipram delivered after a spinal cord lesion promotes axonal regeneration and functional recovery" (Nikulina Elena et al.; PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 08 JUN 2004 ESTADOS UNIDOS, vol. 101, no. 23, 8 junio 2004, páginas 8786-8790) describe la utilización de rolipram para las lesiones asociadas a la médula espinal. Existe la necesidad de encontrar medicamentos que permitan tratar a los pacientes que padecen traumatismos de la médula espinal. Los estudios en animales han mostrado que una vía posible es la administración de compuestos que inhiban las fosfodiesterasas 4 (PDE 4), tales como por ejemplo el rolipram. Sin embargo, los estudios clínicos han mostrado que este compuesto, así como otros inhibidores de PDE 4, inducen efectos eméticos que no permiten su utilización en terapia. Se ha encontrado ahora que la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida puede utilizarse en el tratamiento de los traumatismos de la médula espinal, evitando los efectos eméticos a dosis terapéuticas aceptables.

Un primer objeto de la invención se refiere por tanto a la utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxidopiridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los traumatismos de la médula espinal.

Según un modo de ejecución de la invención, la utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)5-(metoxi)piridin-2-carboxamida puede hacerse en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Las sales utilizables en el marco de la invención pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida, forman igualmente parte de la invención.

La utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida según la invención puede hacerse igualmente en forma de hidrato o de solvato. Por hidrato o solvato, se entiende la asociación o la combinación de una o varias moléculas de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5(metoxi)piridin-2-carboxamida con una o varias moléculas de agua o de disolvente.

40 En el sentido de la presente invención, se entiende por traumatismo de la médula espinal, las patologías agudas o crónicas que tienen un origen externo y que destruyen los tractos y/o las neuronas espinales, y que sobrevienen por ejemplo por una caída, un choque, un aplastamiento o un accidente de tráfico.

Un segundo objeto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida, y uno o varios excipientes

45 farmacéuticamente aceptables.

La composición utilizada según la invención comprende una dosis eficaz del principio activo.

Por ejemplo, las dosis diarias de principio activo utilizables según la invención son de 0,001 a 10 mg/día.

Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada.

Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas. tales dosificaciones no salen del marco de la invención.

Los excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes 5 habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.

La composición puede administrarse por vía oral, parenteral (que comprende intratecal), o rectal.

Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como los comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa o intratecal, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, pueden utilizarse los principios activos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.

Cuando se prepara una composición en forma de comprimido, se mezcla el principio activo con uno o varios excipientes farmacéuticos, tales como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, sílice, goma arábiga, 15 manitol, celulosa microcristalina, hipromelosa o análogos.

Se pueden recubrir los comprimidos con sacarosa, con un derivado celulósico o con otras materias adaptadas para el recubrimiento. Los comprimidos pueden realizarse mediante diferentes técnicas, tales como compresión directa, granulación seca o húmeda o la fusión en caliente.

También puede obtenerse una composición farmacéutica en forma de cápsula mezclando el principio activo con un 20 diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.

Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes compatibles desde un punto de vista farmacológico, por ejemplo, propilenglicol o butilenglicol.

Como ejemplo, una forma unitaria de administración de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-525 (metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de comprimido comprende los ingredientes siguientes :

Los efectos de la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida utilizada según la invención se han evaluado en un modelo de traumatismo espinal en el ratón utilizando el ensayo de la barra (P. Barnéoud, NeuroReport 1997, 8, 2861-2865). EJEMPLO 1: Evaluación de la eficacia de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5(metoxi)piridin-2-carboxamida en el tratamiento de traumatismos de la médula espinal:

El ensayo del balancín consiste en colocar el ratón en el extremo de una barra horizontal de 30 cm de longitud y 1,5 cm de anchura, sobreelevada 20 cm con relación al suelo. Se mide el tiempo necesario para que el ratón regrese al extremo opuesto del potro. El ensayo se para al cabo de 12 segundos. Si el animal se cae o no cumple la prueba, se anota el tiempo máximo.

Ratones hembra OF1 (Iffa Credo Lyon, Francia) de 12 a 14 g y de 34 semanas de edad se ponen en jaulas de experimentación (32 X 21 X 14 cm) provistas de alimento y agua a voluntad, a la temperatura controlada de 22±1°C.

Un experimento que utiliza el ensayo del balancín se dirige a evaluar la eficacia de la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida, en... [Seguir leyendo]

1. Utilización de 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4-il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida en forma de hidrato, de solvato, de base o de sal de adición a un ácido, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la médula espinal.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que la 4-ciclopropilmetoxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridin-4il)-5-(metoxi)piridin-2-carboxamida está en forma de base.