Derivados de isoquinolina y benzo(H)isoquinolina, su preparación y su utilización en terapéutica como antagonistas del receptor H3 de la histamina.

Compuesto de fórmula I **Fórmula**

en la que:

representa un carbociclo insaturado con dobles enlaces,

opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre sí, entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un grupo nitro, ciano, perhalógenoalquilo C1-2, alquilo C1-5 o un fenilo ;

l puede tomar un valor de 0 a 4 ;

m puede tomar un valor de 0 a 3 ;

n puede tomar un valor de 0 a 6 ;

-(C)l-, -(C)m- y -(C)n- representan, independientemente entre sí,

un grupo alquilideno -Cx-z-, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, perhalógenoalquilo C1-2, alquilo C1-3 o un fenilo ; y además cuando l, m y/o n toman el valor 0, -(C)0 representa un enlace ;

R1 representa

* un átomo de hidrógeno,

* un grupo alquilo C1-3,

* un alquilcarbonilo C1-6,

* un alcoxicarbonilo C1-6,

pueden estar cada uno sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, nitro, ciano, amino, un arilo;

* un grupo alquil C1-3-arilo,

* un heteroarilo monocíclico,

* un arilo;

estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3 ; R2 representa

* un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, estando cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, un heteroarilo monocíclico, un heteroarilo bicíclico, un grupo arilo, él mismo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3,

en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

Derivados de isoquinolina y benzo[H]isoquinolina, su preparación y su utilización en terapéutica como antagonistas del receptor H3 de la histamina.

La presente invención tiene por objeto éteres derivados de tetrahidroisoquinolina y tetrahidrobenzo[h]isoquinolina, su 5 procedimiento de preparación y sus aplicaciones en terapéutica.

El documento WO 02/076925 describe antagonistas de los receptores H3 de la histamina. Estos compuestos son para algunos de los derivados éteres de isoquinolinas o de benzoisoquinolinas, éteres sobre los que se unen alquilos aminados lineales o cíclicos.

Los inventores tienen por objeto llegar a nuevos compuestos que modulan la actividad del receptor H3 de la 10 histamina.

La presente invención tiene por tanto como primer objeto nuevos compuestos que responden a la fórmula I

en la que:

representa un carbociclo insaturado con dobles enlaces, tal como un fenilo o un naftilo; estando el carbociclo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos, independientemente entre sí, entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un grupo nitro, ciano, perhalógenoalquilo C1-2 , alquilo C1-3 o un fenilo ;

l puede tomar un valor de 0 a 4 ;

m puede tomar un valor de 0 a 3 ;

n puede tomar un valor de 0 a 6 ;

- (C) l-, - (C) m-y - (C) n-representan, independientemente entre sí, un grupo alquilideno -Cx-z-, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, perhalógenoalquilo C1-2, alquilo C1-3 o un fenilo ; y además cuando l, m y/o n toman el valor 0, - (C) 0 representa un enlace ;

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un alquilcarbonilo C1-6, un alcoxicarbonilo C1-6, pudiendo estos grupos alquilo C1-3, alquilcarbonilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6 estar sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, nitro, ciano, amino o arilo, tal como un benciloxicarbonilo; alquil C1-3 -arilo, tal como un bencilo o fenetilo, un heteroarilo monocíclico tal como un tienilo, furilo o pirrolilo o un arilo, tal como un fenilo o un naftilo; estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3 ;

R2 representa un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, un heteroarilo monocíclico tal como un tienilo, furilo o pirrolilo, un heteroarilo bicíclico tal como un benzotriazolilo o un grupo arilo, tal como un fenilo o un naftilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3 ;

En el contexto de la presente invención, se entiende por: • Cx-z, donde x y z pueden tomar los valores de 0 a 6, una cadena carbonada que puede tener de x a z átomos de carbono, sin embargo cuando x toma el valor 0, C0 representa un enlace; por ejemplo C1-6 indica una cadena carbonada que puede tener de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo C0-6 indica un enlace o una cadena carbonada que puede tener de 1 a 6 átomos de carbono;

• alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal o ramificada, más particularmente un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, etc. ;

• designando el término alquilideno Cx-y un grupo alquilo Cx-y, lineal o ramificado, divalente; designando el término alquenilideno C2-8 un grupo alquilo Cx-y, insaturado, lineal o ramificado, divalente;

• alcoxi Cx-y, un grupo alquiloxi de cadena alifática saturada, lineal o ramificada que comprende x a y átomos de carbono;

• átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo ;

• monoalquilamino C1-3, un amino monosustituido con un grupo alquilo C1-3;

• dialquilamino C2-6, un amino disustituido con dos grupos alquilo C1-3, idénticos o diferentes ;

• perhalógenoalquilo C1-2, un grupo alquilo C1-2 en el que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno ;

• halógenoalquilo C1-3, un grupo alquilo C1-3 en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un átomo de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula I pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo 20 tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula general I pueden presentarse en forma de bases libres o de sales de adición a ácidos, que forman parte igualmente de la invención. Estas sales, según la presente invención, comprenden aquellas con ácidos farmacéuticamente aceptables pero también aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización adecuada de los compuestos de fórmula I. Estas sales pueden prepararse, según los métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo por reacción del compuesto de fórmula I en forma de base con el ácido en un disolvente adecuado, tal como una disolución alcohólica o un disolvente orgánico, a continuación separación del medio que lo contiene por evaporación del disolvente o por filtración.

Los compuestos de fórmula general I pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir en 30 forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también son parte de la invención.

La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos elegidos entre los subgrupos siguientes, considerados solos o en combinación, en los que:

representa un carbociclo insaturado, tal como un fenilo o un naftilo; estando el carbociclo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes elegidos, independientemente entre sí, entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un grupo nitro, ciano, perhalógenoalquilo C1-2 , o alquilo C1-3 ;

l puede tomar un valor de 1, 2 ó 3 ;

m puede tomar un valor de 0, 1 ó 2 ;

n puede tomar un valor de 0, 1 2 ó 3 ;

- (C) l-y - (C) m-forman juntos, con el grupo -NR1-, un aminociclo, unido por un carbono al grupo -O- (C) n-tal como azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina y/o

- (C) n-representa un grupo alquilideno -C0-3, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, perhalógenoalquilo C1-2; sin embargo cuando n toma el

45 valor 0, - (C) 0-representa un enlace ; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3, un alquil C1-4-carbonilo, un alcoxi C1-6-carbonilo ; alquil C1-3 -arilo, tal como un bencilo, un heteroarilo tal como un tienilo o furilo, un grupo arilo, tal como un fenilo o un naftilo; estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o alquilidendioxi C1-3.

Más particularmente, cuando el aminociclo del que forma parte - (C) l-, - (C) m-y -NR1-y que está unido por un carbono al grupo -O- (C) n-, se elige entre los grupos siguientes:

R2 representa un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un fenilo, un heteroarilo monocíclico tal como un tienilo, un heteroarilo bicíclico tal como un benzotriazolilo, un grupo cicloalquilo C3-6, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3 o alcoxi C1-3;; estando el fenilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I

en la que:

representa un carbociclo insaturado con dobles enlaces, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre sí, entre un átomo de halógeno, un hidroxi, un grupo nitro, ciano, perhalógenoalquilo C1-2, alquilo C1-5 o un fenilo ; l puede tomar un valor de 0 a 4 ; 10 m puede tomar un valor de 0 a 3 ; n puede tomar un valor de 0 a 6 ; - (C) l-, - (C) m-y - (C) n-representan, independientemente entre sí, un grupo alquilideno -Cx-z-, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, perhalógenoalquilo C1-2, alquilo C1-3 o un fenilo ; y además cuando l, m y/o n 15 toman el valor 0, - (C) 0 representa un enlace ; R1 representa

• un átomo de hidrógeno,

• un grupo alquilo C1-3,

• un alquilcarbonilo C1-6,

• un alcoxicarbonilo C1-6, pueden estar cada uno sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, nitro, ciano, amino, un arilo;

• un grupo alquil C1-3-arilo,

• un heteroarilo monocíclico,

• un arilo; , estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3 ;

R2 representa • un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, estando cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, un heteroarilo monocíclico, un heteroarilo bicíclico, un grupo arilo, él mismo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3, en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que:

representa un carbociclo insaturado, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre, independientemente entre sí, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano. perhalogenoalquilo C1-2 o alquilo 5 C1-3; l puede tomar un valor de 1, 2 ó 3 ; m puede tomar un valor de 0, 1 ó 2 ; n puede tomar un valor de 0, 1 2 ó 3 ; - (C) l-y - (C) m-forman juntos, con el grupo -NR1-, un aminociclo, unido por un carbono al grupo -O- (C) n-y cuando m

toma el valor 0, - (C) o-representa un enlace ; - (C) n-representa un grupo alquilideno -C0-3, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, perhalógenoalquilo C1-2; y cuando n toma el valor 0, - (C) 0representa un enlace ;

R1 representa 15 • un átomo de hidrógeno,

• un grupo alquilo C1-3,

• un alquilcarbonilo C1-6,

• un alcoxicarbonilo-C1-6;

• alquil C1-3 arilo, 20 • un heteroarilo, • un grupo arilo;

estando los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3.

o alquilideniloxi-C1-3, en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

3. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 2 en la que (C) l-y - (C) m-forman juntos, con el grupo -NR1-, un aminociclo, unido por un carbono al grupo -O- (C) n-elegido entre azetidina, pirrolidina, piperidina o azepina, en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el aminociclo del que forma parte - (C) l, - (C) m-y -NR1-y que está unido por un carbono al grupo -O- (C) n-, se elige entre los siguientes grupos:

y en la que R2 representa un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un fenilo, un heteroarilo monocíclico, un heteroarilo bicíclico, un grupo cicloalquilo C3-6, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3 o alcoxi C1-3; estando el fenilo y el heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3.

en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

5. Compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el carbociclo insaturado con dobles enlaces se elige entre un fenilo o un naftilo,

en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

6. Compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que R1 es un grupo elegido entre un benciloxicarbonilo, un alquil-C1-3-arilo elegido entre bencilo o fenetilo, o un heteroarilo monocíclico elegido entre un tienilo, furilo o pirrolilo o un arilo elegido entre un fenilo o un naftilo,

en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

7. Compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R2 representa un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6, estando cada uno opcionalmente sustituido con un heteroarilo monocíclico elegido entre tienilo, furilo o pirrolilo, o un benzotriazolilo o un grupo arilo elegido entre un fenilo o un naftilo,

en forma de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.

8. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7 cuyos nombre se indican a continuación: 1.7-{2-[1-metilpiperidin-2-il]etoxi}-2-propil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

2. 2-isobutil-1-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

3. 2- (3-metilbutil) -7-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

4. 7-[ (1-metilazepan-4-il) oxi]-2- (3-metilbutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ;

5. (2-ciclohexilmetil) -7-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

6. (2-ciclohexilmetil) -7-{2-[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

7. (2-ciclohexilmetil) -7-{2-[ (2S) -1-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

8. (2-ciclohexilmetil) -7-[ (1-metilazepan-4-il) oxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

9. (2-ciclohexilmetil) -7-[2- (1-metilpiperidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

10. 2-bencil-7-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

11. 2-bencil-7-[ (1-metilazepan-4-il) oxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

12. 7-[ (1-metilazepan-4-il) oxi]-2- (2-tienilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina

13. (2-ciclohexilmetil) -8-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[h]isoquinolina;

14. (2-ciclohexilmetil) -8-{2-[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[h]isoquinolina;

15. (2-ciclohexilmetil) -8-{2-[ (2S) -1-metilpirrolidin-2-il]etoxi}-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[h]isoquinolina;

16. 2- (ciclohexilmetil) -8-[ (1-metilazepan-4-il) oxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[h]isoquinolina ;

17. (2-ciclohexilmetil) -8-[2- (1-metilpiperidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidrobenzo[h]isoquinolina;

20. 2-butil-7-[ (1-metilazepan-4-il) oxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina;

21. 2-butil-7-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etoxi]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina ;

22. 7-