DERIVADOS DE 5-PIRIDAZINIL-1-AZABICICLO[3.2.1]OCTANO, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Compuesto que responde a la fórmula (I) en la que : R representa bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3)-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino. en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato

La presente invención se refiere a derivados de 5-piridazinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I): 5

en la que :

R representa

bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de 10 halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3)-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi;

o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, 15 isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino.

Por otro lado, el átomo de carbono de la posición 5 del ciclo azabiciclo[3.2.1]octano es 20 asimétrico, de manera que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos enantiómeros o de mezcla de estos últimos. Estos enantiómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en el estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de 5 solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

En el marco de la presente invención se entiende por:

• un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo ; 10

• un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc ;

• un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente. 15

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :

R representa

bien un átomo de halógeno, más particularmente un cloro ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de 20 halógeno, más particularmente cloro o flúor, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo, o alcoxi (C1-C6), más particularmente metoxi;

o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, 25 isotiazolilo, pirrolilo o naftilo, pudiendo este grupo estar sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que :

R representa bien un átomo de halógeno, más particularmente un cloro ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, más particularmente cloro o flúor, con uno o varios grupos elegidos 5 entre los grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo, o alcoxi (C1-C6), más particularmente metoxi;

o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pudiendo estar este grupo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6), más particularmente metilo. 10

En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición 15 (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.

Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por 20 ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3ª Edición, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.

Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por un 25 procedimiento ilustrado por el siguiente esquema 1.

Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II), en la que PPh3 designa un grupo trifenilfosfano, con glioxilato de etilo para obtener un compuesto de fórmula (III). La reducción del doble enlace etilénico proporciona un compuesto de fórmula (IV) que se hace reaccionar con el hidrato de hidrazina para obtener un compuesto de fórmula (V). 30 Se trata este último con bromo en ácido acético para obtener un compuesto de fórmula (VI). El tratamiento de este compuesto con oxicloruro de fósforo conduce al compuesto de fórmula (VII). Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a continuación a partir del compuesto de fórmula (VII) según cualquier método conocido, tal como por ejemplo:

• con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha 5 definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio ;

• con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte, por ejemplo hidruro de sodio, en un disolvente, por ejemplo, dimetilformamida; 10

• con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, bis(trifenilfosfino)dicloropaladio ;

• con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butil-litio, cloruro de zinc y un catalizador 15 de paladio, por ejemplo tetraquistrifenilfosfina paladio.

El compuesto de fórmula (II) es accesible por métodos descritos en la bibliografía, como por ejemplo en J. Med. Chem. 1992, 2392.

En el esquema 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o están descritos en la 5 bibliografía o bien se pueden preparar según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.

La invención, según otro de sus aspectos, también tiene como objetivo los compuestos de fórmulas (II) a (VII). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula general (I). 10

Los ejemplos siguientes describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos que se proporcionan entre paréntesis en los títulos reflejan los proporcionados en la primera columna de la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención.

Ejemplo 1 (compuesto N°1)

5-(6-Fenilpiridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)

en la que :

R representa 5

bien un átomo de hidrógeno o de halógeno ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, dialquil (C1-C3)-amino, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, acetilo o metilendioxi; 10

o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, 15 hidroxi, amino, alquil (C1-C6)-amino o dialquil (C1-C6)-amino.

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que R representa 20

bien un átomo de halógeno ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);

o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, naftilo, pudiendo este grupo estar sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo (C1-C6);

en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de 5 solvato.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que R representa

bien un átomo de halógeno ;

bien un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, 10 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);

o bien un grupo elegido entre un piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pudiendo estar este grupo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo (C1-C6). en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 15

4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque se elige entre:

- 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- 5-(6-(3-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- 5-(6-(4-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 20

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-cloro-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3,5-dimetil)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(4-metoxi)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(2-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 25

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3,4-dimetoxi)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3-fluoro)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3-cloro)fenil-piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (+) Hidrocloruro (1:1) de 5-(6-(3,5-dimetil-4-pirazolil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 30

- (+) 5-(6-(1H-pirrol-2-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- 5-(6-(1H-piridin-3-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (-) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (+) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(3-furil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (+) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(5-metil-2-tienil)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (-) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(1H-imidazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (+) Hidrocloruro (1 :1) de 5-(6-(1H-imidazol-4-il)piridazin-3-il)-1-5 azabiciclo[3.2.1]octano

- (-) Hidrobromuro (2 :1) de 5-(6-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (-) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (+) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 10

- (+) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (-) Hidrobromuro (2:1) de 5-(6-(-1H-imidazol-2-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

- (+) 5-(6-(1H-imidazol-1-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano 15

- (-) 5-(6-(1H-imidazol-1-il)piridazin-3-il)-1-azabiciclo[3.2.1]octano

5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII):

20

bien con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;

bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte en un disolvente;

bien con un derivado estannoso de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como 25 se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;

bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butillitio, cloruro de cinc y un catalizador de paladio.

6. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un hidrato o un solvato.

7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas ; afecciones de los procesos de 10 atención ; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía del 21, a las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales ; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o 15 afecciones anatomo-histo-patológicos asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.

9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos 20 cerebrales, patologías psiquiátricas.

10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia. 25

11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento 30 de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de

cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios. 5

14. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas ; afecciones de los procesos de atención ; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía del 21, a las patologías 10 psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales ; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o afecciones anatomo-histo-patológicos asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.

15. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la 15 preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos cerebrales, patologías psiquiátricas.

16. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al 20 síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia.

17. Compuesto de fórmula (I) según una de la reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.

18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 25 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de la insuficiencia venosa.

19. Compuesto de fórmula (I) según una de la reivindicaciones 1 a 4, para la 30 preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios.