7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-il]1-2-oxoetil]-quinolein-2(1H)-ona de fórmula (I):

y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado fluorado de quinolein-2(1H)-ona, a su procedimiento de preparación, así como a su utilización como intermedio de síntesis, en particular para la síntesis del 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2c]piridin-4il)piperazin-1-il]etil]-1,2-dihidroquinolein-1-acetamida.

La 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]etil]-1,2-dihidroquinolein1-acetamida, a continuación denominada « compuesto (II) », se describe en la patente EP 0850235.

Este compuesto se conoce por su interés en terapéutica y especialmente como antagonista de la serotonina, más particularmente de los receptores 4HT1B y 5HT2A , puede utilizarse en el tratamiento y la prevención de diversas formas de patologías en las que está implicada la serotonina, como las hipertensiones arterial, venosa, pulmonar, portal, renal u ocular, las isquemias cardiaca, renal, ocular, cerebral o de miembros inferiores, la insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio, la angina, los vasoespasmos coronaros o periféricos, las trombosis (solas o coadyuvantes a la trombosis), las arteritis, la claudicación intermitente, las restenosis después de angioplastia y diferentes estados patológicos asociados a la aterosclerosis, a los trastornos de la microcirculación o a las disfunciones pulmonares. Puede utilizarse igualmente, solo o en asociación con otras sustancias en las intervenciones de injerto vascular.

El procedimiento de preparación del compuesto (II), tal como se describe en la patente EP 0850235, es el siguiente:

1) reacción de la 4-(acetiloxi)-2H,3H-piran-2,6-diona con la 3-fluoroanilina, a temperatura ambiente y en ácido acético puro para obtener después de lavado y secado ácido 3-(acetiloxi)-5-[(3-fluorofenil)amino]-5-oxopent-2-enoico,

2) ciclización del compuesto obtenido anteriormente, en presencia de un ácido mineral tal como ácido sulfúrico concentrado y para obtener ácido 4-acético-7-fluoro-fluoroquinolein-2(1H)-ona (compuesto (III) a continuación),

3) esterificación del ácido así obtenido para obtener el 4-acetato de metilo-7-fluoro-quinolein-2(1H)-ona,

4) reducción del éster obtenido anteriormente para obtener el 7-fluoro-4-(2hidroxietil)quinolein-2(1H)-ona,

5) activación de este alcohol por reacción con el cloruro de tionilo para obtener el derivado clorado, la 4-(2-cloroetil)-7-fluoro-quinolein-2(1H)-ona,

6) reacción del compuesto clorado así obtenido con la 4-(piperazin-1il)tieno[3,2-c]piridina (compuesto (IV) a continuación) para obtener el 7-fluoro-45 [2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]etil]quinolein-2(1H)-ona,

7) reacción del compuesto así obtenido con la bromoacetamida en tetrahidrofurano en presencia de hidróxido de potasio y de bromuro de tetrabutilamonio, dando como resultado 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-(tieno[3,2c]piridin-4-il)piperazin-1-il]etil]-1,2-dihidroquinolein-1-acetamida (compuesto (II)

10 a continuación).

Los inventores tienen por objeto llegar a un nuevo procedimiento de síntesis del compuesto (II) utilizando un nuevo intermedio de síntesis.

La invención tiene por tanto por objeto el compuesto de fórmula (I) :

**(Ver fórmula)**

15 y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

En efecto, el compuesto de fórmula (I) puede existir en el estado de base o salificado con ácidos o bases, especialmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.

El compuesto de fórmula (I) puede existir asimismo en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

Este compuesto es particularmente útil en la síntesis de derivados de quinolein-2(1H)ona, especialmente para la síntesis del compuesto (II), tal como se describe en la patente EP 0850235, que presenta la fórmula desarrollada siguiente :

**(Ver fórmula)**

5 Según el procedimiento en siete etapas descrito en EP 0850235, se recoge el compuesto (II) con un rendimiento químico de 16% máximo a partir de los productos de partida, es decir, la 4-(acetiloxi)-2H,3H-piran-2,6-diona y de la 3-fluoroanilina. Además, la reacción de cloración del 7-fluoro-4-(2-hidroxietil)quinolein-2(1H)-ona (etapa 5) descrita anteriormente, es poco selectiva y conduce a la formación, hasta 25% en cantidad molar, de un compuesto secundario diclorado representado a continuación :

**(Ver fórmula)**

Por consiguiente, la puesta en práctica de un procedimiento para la preparación de un compuesto (II), que comprende un número reducido de etapas y que proporciona un 15 rendimiento suficiente del compuesto deseado posee un interés incuestionable.

Ahora bien, se ha descubierto que era posible utilizar un nuevo intermedio de reacción, la 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil]-quinolein-2(1H)-ona, denominada compuesto (I), para sintetizar el compuesto (II). El nuevo procedimiento que utiliza el intermedio (I) permite sintetizar el compuesto (II) en un número reducido de etapas con relación al procedimiento anterior conocido, y con un rendimiento netamente mejorado.

Según la invención, el compuesto (I) puede sintetizarse según la figura 1.

**(Ver fórmula)**

El compuesto (I) puede obtenerse en una etapa (i), por la reacción en un disolvente polar aprótico tal como el tetahidrofurano (THF), el metil-tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF), del ácido 4-acético-7fluoroquinolein-2(1H)-ona (III) con 4-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (IV) en presencia de un agente de acoplamiento, presente en exceso tal como cloruro de pivaloílo, cloruro de tionilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, preferentemente carbonildiimidazol.

Los compuestos de partida (III) y (IV) están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, especialmente en la solicitud EP 0850235 o se pueden preparar según métodos descritos en ella o que son conocidos por el experto en la materia.

El compuesto (I) a continuación, en una etapa (ii), es reducido con un hidruro metálico alcalino en un disolvente polar o apolar como por ejemplo hidruro de litio y de aluminio en terahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, tolueno, borohidruro de zinc (ZnBH4) en 15 tetrahidrofurano, borohidruro de sodio en presencia de un ácido de Lewis tal como TiCl4 o AlCl3 o borano según las condiciones conocidas por el experto en la materia, preferentemente hidruro de litio y de aluminio en tetrahidrofurano; se obtiene la 7-fluoro-4-[2-[4-[tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]etil]quinolein-2(1H)-ona (V) anteriormente mencionada en la síntesis del compuesto (II) descrita en el documento

20 EP 0850235.

Se realiza a continuación, en una etapa (iii), la alquilación de la amina secundaria con ayuda de un agente electrófilo o alquilante, por ejemplo de fórmula Halógeno-CH2-CONH2 tal como halogenuros de alquilo del tipo 2-bromoacetamida, 2-cloroacetamida, preferentemente 2-cloroacetamida, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano o potasa o sosa, en dimetilformamida, en presencia o no de un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de tetrabutilamonio. Se obtiene el compuesto de síntesis (II).

Así, según el nuevo procedimiento conforme a la invención, se obtiene el compuesto

(V) a partir del ácido 4-acético-7-fluoro-quinolein-2(1H)-ona (III) y de la 4-(piperazin-1il)tieno[3,2-c]piridina (IV) en dos etapas, con rendimientos de 99,3% y 64,6% respectivamente para cada etapa y con un rendimiento para estas dos etapas de 64%. Comparativamente a la patente EP 0850235, el compuesto (V) se obtiene en cuatro etapas a partir del compuesto (III), con un rendimiento global de 30,5%.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitarla. Los microanálisis y los espectros de IR, RMN y masas confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.

1. 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-il]1-2-oxoetil]-quinolein-2(1H)-ona de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se presenta en estado de hidrato o de solvato.

3. Procedimiento de preparación de 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1

il]-2-oxoetil]-quinolein-2(1H)-ona caracterizado por que se hace reaccionar ácido 10 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (III) con 4-piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (IV).

4. Utilización de 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil]quinolein-2(1H)-ona de fórmula (I), como intermedio en la síntesis del 7-fluoro-2-oxo-4[2-[4-[tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]etil]-1,2-dihidroquinolein-1-acetamida (II).

5. Procedimiento de preparación de 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4-[tieno[3,2-c]piridin-4

15 il)piperazin-1-il]etil]-1,2-dihidroquinolein-1-acetamida (II), caracterizado por que comprende las etapas siguientes :

i) Reacción del ácido 4-acético-7-fluoroquinolein-2(1H)-ona (III) y de la 4-piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridina (IV),

ii) Reducción de 7-fluoro-4-[2-[4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil]20 quinolein-2(1H)-ona (I),

iii) Alquilación de la amina secundaria del compuesto reducido (V) gracias a un agente alquilante de tipo halogenuro de alquilo.