DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA Y SU USO COMO ANTIBIOTICOS.

Un compuesto de fórmula (I): ver fórmulas en la que R1, R2,

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre -H y halógeno; A se selecciona entre el grupo que consiste en ** ver fórmulas** R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; o R5 y R6 tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y -N-R21R22, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R7 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), -N-R21R22 y T; o R7 y R5 o R6 tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO2, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R8 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO2, -COR11, -SO2R11, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), -N-R21R22 y T; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y T; R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR14R15, -CN, -COR14, -CSR14, -COOR14, -CSOR14, -CONR14R15, -CSNR14R15, CON(R16)N(R14)R15, -SO2R14, -SO2OR14, -SO2NR14R15, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6)- alquilo (C1-C6) y T; R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR16, -CSR16, -SO2R16, -NR17R18, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), fenilo, ** ver fórmulas** R16 es -H, -OH, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y T; R17 y R18 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO2, -CN, -NR19R20, -COR19, -CONR19R20, -SO2R19, -SO2NR19R20, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) y T; o R17 y R18 tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO2, -CN, -CF3, -COR8, -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) y -N-R21R22, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6); R19 y R20 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) y T; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) y T, dichos grupos -N-R21R22 pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo; T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, -COR8 -CSR8, -SO2R8, -OCOR8, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), NH-alquilo (C1-C6), NH-cicloalquilo (C3-C6), -N-dialquilo (C1- C6), -N-(alquilo (C1-C6))(cicloalquilo (C3-C6)), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C1- C6), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo; X se selecciona entre O, S, NR9 y CR9R10; e Y se selecciona entre 0, S, SO, SO2, NO, NR12 y CR12R13; y donde los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo (C1-C6) pueden ser uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -NO2, -OR21, -COR21, -N-R21R22, oxo, cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -CN, T, -COO-R21, -OCOR21, -CON-R21R22, -N(R21)-CO-R22, -OCON-R21R22, y -N(R21)-COO-R22; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06063541EP.

Solicitante: FERRER INTERNACIONAL, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: GUGLIETTA,ANTONIO, PALOMER,ALBERT, CANO,MONTSERRAT.

Fecha de Publicación: 22 de Febrero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D413/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

A61K31/422 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
A61K31/541 A61K 31/00 […] › Tiazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de oxazolidinona y su uso como antibióticos.

Técnica antecedente

Esta invención se refiere a compuestos antimicrobianos de oxazolidinona, que son activos contra bacterias Gram positivas y algunas bacterias Gram negativas con una débil actividad inhibidora de monoamina oxidasa (MAO).

Antecedentes de la invención

Las oxazolidinonas son prominentes entre los nuevos agentes antimicrobianos Gram positivos de los que se puede disponer actualmente. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico, impidiendo la formación del complejo de iniciación para la síntesis de proteínas. Éste es un nuevo modo de acción. Otros inhibidores de la síntesis de proteínas bloquean la expresión de polipéptidos o provocan una lectura errónea del ARNm. El linezolid (N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida) es la primera oxazolidinona antimicrobiana aprobada para uso clínico en los Estados Unidos y en otras partes.

Las concentraciones mínimas inhibidoras (MIC) de linezolid varían ligeramente con el modo de ensayo, el laboratorio y el significado atribuido a los finos indicios de supervivencia bacteriana, pero todos los investigadores de este campo consideran que las distribuciones de susceptibilidad son estrechas y unimodales con valores de MIC comprendidos entre 0,5 y 4 µg/ml para estreptococos, enterococos y estafilococos. Se conserva toda la actividad contra cocos Gram positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. Los valores de MIC son de 2 a 8 µg/ml para Moraxella, Pasteurella y Bacteroides spp., pero otras bacterias Gram negativas son resistentes como resultado de la actividad de salida endógena así como la captación presentada por la membrana celular externa de bacterias Gram negativas.

El linezolid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con las siguientes infecciones:

neumonía nosocomial producida por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina) o Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP]). El término MDRSP se refiere a aislados resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilinas, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim/sulfametoxazol;

infecciones complicadas de la piel y de estructuras cutáneas, incluyendo infecciones del pie diabético, sin osteomielitis concomitante, producida por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina y resistentes a meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae;

infecciones no complicadas de la piel y de estructuras cutáneas producidas por Staphylococcus aureus (sólo susceptible a meticilina) o Streptococcus pyogenes;

infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, incluyendo casos con bacteremia concurrente; y neumonía comunitaria producida por Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas multirresistentes [MDRSP], también en casos con bacteremia concurrente, o infecciones producidas por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a meticilina).

Las oxazolidinonas se desarrollaron originalmente como inhibidores de la MAO para el tratamiento de la depresión y la enfermedad de Parkinson. La MAO es una de las enzimas principales responsables del catabolismo de las catecolaminas. En los seres humanos, la MAO existe en dos isoformas, MAO-A o MAO-B. La MAO-A preferiblemente desamina la serotonina (5-HT) y la norepinefrina; la MAO-B preferiblemente desamina la feniletilamina, bencilamina y, en el ser humano, la dopamina. Normalmente, los inhibidores de MAO-A tales como moclobemida o tranilcipromina se han usado como agentes antidepresivos, mientras que los inhibidores de la MAO-B, tales como selegilina, se han usado preferiblemente en la terapia de la enfermedad de Parkinson. La Patente de Estados Unidos 3655687 describe derivados de 5-hidroximetil-2-oxazolidinona 3-sustituida con una actividad antidepresiva significativa. Se hace referencia particularmente a un compuesto descrito en esta patente, toloxatona, 5-(hidroximetil)-3-(3-metilfenil)-2-oxazolidinona.

La toloxatona es un inhibidor selectivo y reversible de la MAO-A y se ha introducido en la práctica clínica. Por esta razón se ha prestado una atención particular a la cuestión de si aparecerían indicios de interacción adversa con fármacos que se sabe que se metabolizan por la monoamina oxidasa en pacientes tratados con linezolid. Se ha observado una mayor respuesta presora en pacientes que toman ciertos agentes adrenérgicos, incluyendo fenilpropanolamina y pseudoefedrina, y se ha indicado específicamente que las dosis de estos fármacos deben reducirse en pacientes que reciben linezolid. Los estudios animales sugieren que el linezolid potencia moderadamente los efectos presores de la amina endógena y de la dieta tiramina y de otras aminas simpatomiméticas. El prospecto del linezolid advierte de las consecuencias de su combinación con alimentos ricos en tiramina e informa sobre una posible interacción con agentes adrenérgicos y serotonérgicos. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos antimicrobianos de oxazolidinona con una actividad inhibidora de la MAO mínima para eliminar los efectos secundarios relacionados de las posibles interacciones fármaco-fármaco.

La preparación de linezolid se describe en la solicitud PCT WO 9507271.

La solicitud PCT WO 03084534 describe un método para tratar una infección del pie diabético con oxazolidinonas, especialmente con 3-{4-[1-(2,3-dihidroxipropionil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-3,5-difluoro-fenil}-5-(isoxazol-3-iloximetil)-oxazolidin-2-ona; 2,2-difluoro-N({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida; y linezolid.

La solicitud PCT WO 03063862 describe un método para tratar a un paciente que necesita oxazolidinona por medio de la administración de una cantidad eficaz de oxazolidinona y una cantidad eficaz de al menos una vitamina seleccionada entre el grupo que consiste en vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.

Las solicitudes de patente DE 10105989 y US 2003/0153610 describen la preparación de las amidas N-((2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-heterocíclicas y su uso para inhibir la coagulación sanguínea in vitro, especialmente en sangre o muestras biológicas conservadas que contienen factor Xa. Las amidas heterocíclicas descritas en el documento US 2003/0153610 se limitan a tienilamidas, mientras que el documento DE 10105989 se dirige a N-[[3-fenil-(4-sustituido)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-amidas con sustituyentes que contienen el resto oxo o N-óxido. Además, estos documentos no describen ni actividad antibacteriana ni actividad inhibidora de MAO.

El documento WO 04007489 describe algunos derivados de oxazolidinona que tienen actividad antibacteriana contra bacterias Gram positivas y Gram negativas. En esta solicitud de patente se indicaron algunas de las limitaciones que aparecieron durante el desarrollo clínico y el uso de linezolid y sus posibles congéneres: se dice que esta clase de compuestos tiene tendencia a inducir mielosupresión con la posterior trombocitopenia y que la inhibición de la monoaminooxidasa por oxazolidinonas ha empujado a los médicos a recomendar el uso de miembros de esta clase con precaución durante el uso concomitante de agentes adrenérgicos o serotonérgicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

El documento WO 04089944 describe ciertas fenil oxazolidinonas sustituidas que son agentes antimicrobianos útiles contra varios patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aerobias Gram positivas así como organismos anaerobios. En este documento no se menciona la actividad inhibidora de la monoamina oxidasa.

Por lo tanto, es evidente que, a pesar de todos los esfuerzos de investigación realizados en el pasado, sigue existiendo la necesidad de encontrar nuevos agentes antibacterianos eficaces que tengan menos efectos secundarios que los conocidos en la técnica.

Sumario de la invención

Los inventores han descubierto que los compuestos de la clase descrita en la presente solicitud son agentes antimicrobianos particularmente activos que muestran una débil actividad inhibidora de la MAO, lo cual implica una reducción significativa de los efectos secundarios...

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):

en la que

R₁, R₂, R₃ y R₄ se seleccionan independientemente entre -H y halógeno;

A se selecciona entre el grupo que consiste en

R₅ y R₆ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆), -N-R₂₁R₂₂ y T; o R₅ y R₆ tomados juntos forman un resto benzo, pirido, furo, tieno, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, isotiazolo, pirrolo, pirazolo o imidazo fusionado, donde dichos restos fusionados pueden estar sustituidos a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) y -N-R₂₁R₂₂, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆) y alquinilo (C₂-C₆);

R₇ se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C₁-C₆) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), -N-R₂₁R₂₂ y T; o R₇ y R₅ o R₆ tomados juntos forman, cuando sea posible, un anillo de 2 a 6 átomos de carbono que contiene de 1 a 3 grupos seleccionados entre O, N, S, SO y SO₂, que a su vez pueden estar sustituidos con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆) y alquinilo (C₂-C₆);

R₈ se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆), hidroxialquilo (C₁-C₆), -N-R₂₁R₂₂ y T;

R₉ y R₁₀ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -CN, -NO₂, -COR₁₁, -SO₂R₁₁, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆), -N-R₂₁R₂₂ y T;

R₁₁ se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) y T;

R₁₂ y R₁₃ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -CHR₁₄R₁₅, -CN, -COR₁₄, -CSR₁₄, -COOR₁₄, -CSOR₁₄, -CONR₁₄R₁₅, -CSNR₁₄R₁₅, CON(R₁₆)N(R₁₄)R₁₅, -SO₂R₁₄, -SO₂OR₁₄, -SO₂NR₁₄R₁₅, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) y T;

R₁₄ y R₁₅ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -COR₁₆, -CSR₁₆, -SO₂R₁₆, -NR₁₇R₁₈, alquilo (C₁-C₆) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), fenilo,

R₁₆ es -H, -OH, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₁-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆), hidroxialquilo (C₁-C₆) y T;

R₁₇ y R₁₈ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -NR₁₉R₂₀, -COR₁₉, -CONR₁₉R₂₀, -SO₂R₁₉, -SO₂NR₁₉R₂₀, alquilo (C₁-C₆) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆) y T; o R₁₇ y R₁₈ tomados juntos forman un resto benzo-fusionado, que puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆) y -N-R₂₁R₂₂, o un anillo fusionado seleccionado entre ciclopento, ciclohexo, ciclohepto, metilendioxi y etilendioxi, donde dicho anillo fusionado puede estar sustituido a su vez con uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆) y alquinilo (C₂-C₆);

R₁₉ y R₂₀ se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo (C₁-C₆) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆) y T;

R₂₁ y R₂₂ se seleccionan independientemente entre -H, alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆) y T, dichos grupos -N-R₂₁R₂₂ pueden representar un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆) o alquinilo (C₂-C₆), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;

T representa un grupo fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, tetrazol, 1,2,3,4-oxatriazol y 1,2,3,4-tiatriazol, donde los sustituyentes opcionalmente presentes en el grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido pueden ser uno, dos o tres de los sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -OH, -NH₂, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈ -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, alquilo (C₁-C₆), haloalquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₁-C₆), alquinilo (C₂-C₆), alcoxi (C₁-C₆), alcoxi (C₁-C₆)-alquilo (C₁-C₆), NH-alquilo (C₁-C₆), NH-cicloalquilo (C₃-C₆), -N-dialquilo (C₁-C₆), -N-(alquilo (C₁-C₆))(cicloalquilo (C₃-C₆)), metilendioxi, etilendioxi y un anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente N-sustituido con alquilo (C₁-C₆), cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆) o alquinilo (C₂-C₆), morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo y S-dióxido de tiomorfolinilo;

X se selecciona entre O, S, NR₉ y CR₉R₁₀; e

Y se selecciona entre 0, S, SO, SO₂, NO, NR₁₂ y CR₁₂R₁₃; y

donde los sustituyentes opcionales de los grupos alquilo (C₁-C₆) pueden ser uno, dos o tres seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -NO₂, -OR₂₁, -COR₂₁, -N-R₂₁R₂₂, oxo, cicloalquilo (C₃-C₆), alquenilo (C₂-C₆), alquinilo (C₂-C₆), -CN, T, -COO-R₂₁, -OCOR₂₁, -CON-R₂₁R₂₂, -N(R₂₁)-CO-R₂₂, -OCON-R₂₁R₂₂, y -N(R₂₁)-COO-R₂₂;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₁ es -F y cada uno de R₂, R₃ y R₄ es -H.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es O.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es S.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es N-CN.

6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-5, en el que A es

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que cada uno de R₅ y R₆ es -H.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R₅ es metilo y R₆ es metoxi.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R₅ y R₆ se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.

10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-5, en el que A es

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que cada uno de R₅ y R₆ es -H.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R₅ es metilo y R₆ es metoxi.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R₅ y R₆ se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl y -Br.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que A es

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que cada uno de R₅ y R₆ es -H.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R₅ es metilo y R₆ es metoxi.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R₅ y R₆ se seleccionan entre -F, -Cl y -Br.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO y SO₂.

19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que Y es NR₁₂.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R₁₂ se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo y etilo.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R₁₂ se selecciona entre el grupo que consiste en -CN, -COCH₂CN, -COCH₃, -COOCH₃, -CONHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃ y -SO₂NHCH₃.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R₁₂ es

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R₁₂ se selecciona entre el grupo que consiste en

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R₁₂ es

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que R₁₃ se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, -CH₂OH, -CH₂NH₂, -COOH, -COOCH₃, -COOC₂H₅, -CH₂Cl, -CONH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH₂-C=CH, -CH=CH₂, -C=CH y -CH=CHN(CH₃)₂.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R₁₂ se selecciona entre el grupo que consiste en

27. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 que son los enantiómeros que tienen la configuración S en la posición C-5 del anillo de oxazolidinona.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es de fórmula:

32. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es O, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende acilar un intermedio de amino metilo de fórmula general (II):

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ e Y son como se han definido en la fórmula general (I), con una forma activada del ácido correspondiente de fórmula (III):

en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I).

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la forma activada del ácido (III) se selecciona entre el grupo que consiste en haluros de ácido, imidazolidas, p-nitrofenil ésteres y 2,4,5-triclorofenil ésteres del mismo.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la forma activada del ácido (III) se prepara in situ en presencia de un reactivo seleccionado entre trifenilfosfina, bromotriclorometano, diciclohexilcarbodiimida, catión 2-cloropiridinio, catión 3-cloroisoxazolio, difenilfosforil azida, N-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 1-mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidino-fosfonio, clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.

35. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando X es O, con un reactivo de tionación seleccionado entre:

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el reactivo de tionación es el compuesto (IVi).

37. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es S, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar el derivado de amino metilo correspondiente (II):

en el que R₁, R₂, R₃, R₄ e Y son como se han definido en la fórmula general (I), con una alquilditioamida (IIIi)

en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C₁-C₆).

38. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende oxidar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en metaperyodato sódico, reactivos de yodo hipervalentes, ácido crómico en ácido acético, ácido crómico en piridina, tetraacetato de plomo, dióxido de manganeso, nitrato de talio (III) y ozono.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 38 en el que el reactivo es metaperyodato sódico.

40. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando Y es SO₂, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende oxidar el compuesto correspondiente de fórmula general (I), cuando Y es S, con un reactivo seleccionado entre el grupo que consiste en un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético y tetraóxido de osmio catalítico en presencia de N-óxido de N-metilmorfolina.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en el que el reactivo es un exceso de peróxido de hidrógeno en ácido acético.

42. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula general (I), cuando X es N-CN, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un intermedio de amino metilo de fórmula general (II):

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ e Y son como se han definido en la fórmula general (I), con un cianoimidato de fórmula general (V):

en la que A es como se ha definido en la fórmula general (I) y R es un alquilo (C₁-C₆).

43. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un ser humano o animal.

44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en el que el medicamento es para ser administrado por la vía oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica.

45. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43 ó 44, en el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día.

46. Uso de acuerdo con la reivindicación 45, en el que el compuesto es para ser administrado en una cantidad de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.

47. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.

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