Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

Derivados de oxa-diaza-espiro-[5.5]-undecanona sustituidos y su uso como antagonistas de las neuroquininas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a derivados de oxa-diaza-espiro-[5.5]undecanona sustituidos que tienen actividad antagonista de las neuroquininas, en particular una actividad antagonista de NK₁, una actividad antagonista de NK₃, una actividad antagonista combinada de NK₁/NK₂ y una actividad antagonista combinada de NK₁/NK₂/NK₃, su preparación, composiciones que los contienen y su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria.

Antecedentes de la invención

Las taquiquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Las mismas comparten la secuencia común C-terminal Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂. Se cree que las taquiquininas liberadas por las terminaciones periféricas de los nervios sensoriales están involucradas en la inflamación neurogénica. En el sistema médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden jugar un papel en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquiquinas principales son sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) con afinidad preferencial para tres subtipos de receptores de neuroquininas distintos, denominados NK₁, NK₂, y NK₃, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales sobre receptores clonados sugieren una fuerte interacción funcional entre las tres taquiquininas y sus receptores de neuroquininas correspondientes (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18: 351-355 (1997)).

Las diferencias de especies en la estructura de los receptores NK₁ son responsables de las diferencias de potencia relacionadas con las especies de los antagonistas de NK₁ (Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-644 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46(4): 551-599 (1994)). El receptor de NK₁ humano se asemeja estrechamente al receptor NK₁ de cobayos y jerbos, pero difiere acusadamente del receptor NK₁ de los roedores. El desarrollo de los antagonistas de las neuroquininas ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos de los cuales podría anticiparse que son metabólicamente demasiado lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN&P 8(1): 5-23 (1995)).

Las taquiquininas están implicadas en la esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Se encuentran en desarrollo antagonistas de las neuroquininas para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos de la micción, y nocicepción. En particular, los antagonistas de NK₁ tienen un potencial terapéutico alto en la emesis y la depresión, y los antagonistas de NK₂ tienen un potencial terapéutico alto en los tratamientos del asma. Los antagonistas de NK₃ parecen jugar un papel en el tratamiento de dolor/inflamación (Giardina, G. et al., Ej. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.

Esquizofrenia

Se demostró recientemente que el antagonista de NK₃ SR142801 (Sanofi) tiene actividad antipsicótica en los pacientes esquizofrénicos sin afectar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre 2001). La activación de los receptores NK₁ causa ansiedad, sucesos estresantes que evocan niveles elevados de sustancia P (SP), en plasma, y se ha consignado que los antagonistas de NK₁ son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista de NK₁ de Merck, NK-869 exhibe efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no eran concluyentes debido a una alta tasa de respuesta al placebo. Además, se ha demostrado que el antagonista de NK₁ de Glaxo-Welcome (S)-GR205,171) mejora la liberación de dopamina en la corteza frontal, pero no en el cuerpo estriado (Lejeune et al. Soc. Neurosci., noviembre de 2001). Por consiguiente se ha emitido la hipótesis de que el antagonismo de NK₃ en combinación con antagonismo de NK₁ podría ser beneficioso contra los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia.

Ansiedad y depresión

La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna con una prevalencia alta y todavía creciente, particularmente en los miembros más jóvenes de la población. Actualmente se estima que las tasas de prevalencia durante la vida de la depresión mayor (MDD, DSM-IV) son 10-25% para las mujeres y 5-12% para los hombres, siendo en aproximadamente el 25% de los pacientes la MDD recurrente a lo largo de la vida, sin recuperación plena entre los episodios y superpuesta a trastornos distímicos. Existe una alta co-morbilidad de depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una asociación alta con el abuso de drogas y alcohol. Teniendo en cuenta el hecho de que la depresión afecta fundamentalmente a la población comprendida entre 18 y 44 años, es decir, a la población más productiva, es evidente que ello impone una carga elevada sobre los individuos, las familias y la sociedad global.

Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incontestablemente la más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos en el mercado en el curso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales satisface todos los criterios de un fármaco ideal (alta eficacia terapéutica y profiláctica, comienzo de acción rápido, seguridad a corto y largo plazo totalmente satisfactoria, farmacocinética simple y favorable) o carece de efectos secundarios, lo cual limita su uso de uno u otro modo en todos los grupos y subgrupos de pacientes deprimidos.

Dado que no existe actualmente ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes, el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda soslayar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles está justificado.

Varios descubrimientos indican la implicación de SP en los estados de ansiedad relacionados con el estrés. la inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la reacción clásica de "lucha o huida" caracterizada fisiológicamente por dilatación vascular en los músculos esqueléticos y disminución del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular va acompañada por una respuesta de comportamiento observada en los roedores después de estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). En los ratones, los agonistas y antagonistas de NK₁ administrados centralmente son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311: 7-14 (1996)). La capacidad de los antagonistas de NK₁ para inhibir el choque inducido por SP (o por electrochoque; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en los jerbos, el choque juega un papel como señal de alerta o alarma a los coespecíficos.

El receptor NK₁ está ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los caminos de procesamiento del miedo del cerebro, con inclusión de la amígdala, el hipocampo, el septo, el hipotálamo, y la sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, se libera centralmente sustancia P en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar implicada en...

1. Compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)

las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, y la forma de N-óxido de los mismos, en donde:

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el resto espiro tiene la fórmula (f1) o (f2), en donde las variables se definen como en la fórmula (I) y "a" denota el resto piperidinilo de fórmula (I) y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L de la fórmula (I):

3. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R¹ es bencilo, unido a la posición 2 o R¹ es fenilo, unido a la posición 3.

4. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el resto R²-X-C(=Q) es 3,5-di-(trifluorometil)fenilcarbonilo.

5. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m y n son ambos iguales a 1.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Z es un enlace covalente.

7. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Y es un enlace covalente o -C(=O)-.

8. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque cada Alk, independientemente uno de otro, es un enlace covalente o -CH₂-.

9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque L se selecciona del grupo de hidrógeno, isopropilo, pentilo, ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, fenilo, piridinilo y pirazinilo.

10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:

en donde

12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso como medicamento.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como un medicamento oralmente activo y de penetración central.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria.

16. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

17. Proceso para preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

18. Proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) caracterizado por

a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (IIa) con 1,1'-carbonildiimidazol, para obtener un compuesto final de acuerdo con la fórmula (Ia), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción; o

b) someter a alquilación reductora en N un compuesto intermedio de fórmula (IIb) con un compuesto intermedio de fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la fórmula (Ib), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un agente reductor apropiado; y

c) si se desea, convertir compuestos de fórmula (I), en particular de fórmula (Ia) y (Ib) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, en caso deseado, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, en caso deseado, preparar formas estereoquímicamente isómeras, N-óxidos de las mismas, y sales de amonio cuaternario de las mismas.

19. Proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el resto Alk-Y-Alk-L en los compuestos de fórmulas (IIa), (Ia) y (Ib) y el resto Alk-L en el compuesto de fórmula (III) es bencilo.