DERIVADOS DE N-(PIRIDIN-2-IL)-SULFONAMIDA.
Un compuesto de fórmula (I):
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06001581IB.
Solicitante: PFIZER INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 235 EAST 42ND STREET,NEW YORK, NY 10017.
Inventor/es: DRESS,K.R.,PFIZER GLOBAL RESEARCH & DEVELOPMENT, NAIR,S.K.,PFIZER GLOBAL RESEARCH & DEVELOPMENT, SIU,M.,PFIZER GLOBAL RESEARCH AND DEVELOPMENT, TAYLOR,W.D.,PFIZER GLOBAL RESEARCH & DEVELOPMENT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/75 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Derivados de N-(piridin-2-il)-sulfonamida.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como al uso de los compuestos en la medicina y para la preparación de un medicamento que actúa en la enzima 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11ßHSD1).
Antecedentes de la invención
Durante más de medio siglo se ha sabido que los glucocorticoides tienen un papel central en la diabetes. Por ejemplo, la retirada de la pituitaria o de la glándula suprarrenal de un animal diabético alivia los síntomas más graves de la diabetes y disminuye la concentración de la glucosa en la sangre (Long, C.D. y F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). Además, también está bien establecido que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagón en el hígado. El papel de 11ßHSD1 como un regulador importante de los efectos glucocorticoideos locales y de esta forma de la producción de glucosa hepática está bien corroborado (véase por ejemplo Jamieson y col. (2000) J. Endocrinol. 165: págs. 685-692). La sensibilidad a la insulina hepática se mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de 11ßHSD1 no específico carbenoxolona (Walker, B.R. y col. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, el mecanismo esperado se ha establecido por diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios demostraron que se redujeron los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas claves en la producción de glucosa hepática, concretamente la enzima limitante de la velocidad en gluconeogénesis, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) catalizando la última etapa común de la gluconeogénesis y la glucogenolisis. Finalmente, se redujo el nivel de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática en ratones con el gen de 11ßHSD1 desactivado. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de 11ßHSD1 no provocará hipoglucemia, como se predijo, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulan independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y., y col., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 94: 14924-14929).
La obesidad abdominal está muy relacionada con la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, y otros factores del llamado Síndrome Metabólico (por ejemplo, aumento de la presión sanguínea, disminución de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). La obesidad es un factor importante en el Síndrome Metabólico así como en la mayoría (>80%) de diabéticos de tipo 2, y la grasa omental parece ser de gran importancia. Se ha demostrado que la inhibición de la enzima en pre-adipocitos (células estromales) disminuye la velocidad de diferenciación en los adipocitos. Se prevé que esto dará lugar a una expansión reducida (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, es decir, reducción de la obesidad central (Bujalska, I. J., Kumar, S., y Stewart, P.M. (1997) Lancet 349: 1210-1213).
La Patente Europea EP 0682 016 A1 se refiere a N-(2-piridil)sulfonamidas con un receptor endotélico de actividad antagonista. La Patente de Estados Unidos US 2003166689 se refiere a compuestos de tiazol que inhiben la enzima humana 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11-ß-HSD1).
Sumario de la invención
Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de 11ßHSD1.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
en la que:
R1 es H o alquilo (C1-C4);
R2 es H o alquilo (C1-C4);
R3 es H, halo, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6)
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+),
y las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización, la invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H. En una realización adicional, la invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H o CH3. En todavía una realización adicional, la invención está dirigida a un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es -CH2CH3.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I, seleccionados entre el grupo:
en la que el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula II
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de las fórmulas I o II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11ßHSD1 (tal como diabetes de tipo 2) que comprende la administración a un mamífero de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores de la fórmula I ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana, en la que el procedimiento comprende la administración a un mamífero una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de las fórmulas I ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de glaucoma que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos anteriores de las fórmulas I ó II, o las sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un agonista del receptor de prostanoides, donde dicho agonista es latanoprost.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en forma de un medicamento.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o II, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11ßHSD1 (tal como diabetes de tipo 2).
Definiciones
Como se usa en el presente documento, los términos "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido amplio y no limitante.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a radicales hidrocarburo, monovalentes, saturados que tienen restos lineales o ramificados.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente e incluyendo isómeros E y Z de dicho resto alquenilo.
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que:
R1 es H o alquilo (C1-C4);
R2 es H o alquilo (C1-C4);
R3 es H, halo, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6)
y cuando el compuesto es un compuesto quiral, el compuesto es el enantiómero (+).
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es H.
3. El compuesto, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R3 es H o CH3.
4. El compuesto, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R2 es -CH2CH3.
5. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
en la que el compuesto es quiral, el compuesto es el enantiómero (+), o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto que tiene la fórmula II:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 para su usor en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11ßHSD1.
9. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la enfermedad, afección o trastorno es diabetes de tipo 2.
10. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la enfermedad, afección o trastorno se selecciona de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana.
11. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en combinación con latanoprost, para usar en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11ßHSD1.
12. Un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, para su uso como un medicamento.
13. El uso de un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno que se beneficiaría por medio del tratamiento con un inhibidor 11ßHSD1.
14. El uso de un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección es diabetes de tipo 2.
15. El uso de un compuesto o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de síndrome metabólico, síndrome de resistencia a insulina, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, aterosclerosis, demencia, depresión, o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana.
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