DERIVADOS DE HETEROARIL BENZAMIDA PARA USO COMO ACTIVADORES DE GLK EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Un compuesto de Fórmula (I):

Derivados de heteroaril benzamida para uso como activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes.

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de benzoilaminoheterociclilo que son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por glucocinasa (GLK o GK, por sus siglas en inglés), que conduce a un umbral de glucosa disminuido para la secreción de insulina. Además, se prevé que los compuestos disminuyan la glucosa en sangre aumentando la absorción de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y la obesidad. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

En las células ß pancreáticas y células parenquimales del hígado, el principal transporte de glucosa en la membrana plasmática es GLUT2. En concentraciones fisiológicas de glucosa, la velocidad a la que el GLUT2 transporta glucosa a través de la membrana no es limitante de la velocidad a la velocidad total de absorción de glucosa en estas células. La velocidad de absorción de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G-6-P, por sus siglas en inglés) que está catalizada por la glucocinasa (GLK) [1]. La GLK presenta una alta Km (6-10 mM) para la glucosa y no se inhibe por concentraciones fisiológicas de G-6-P [1]. La expresión de GLK está limitada a unos cuantos tejidos y tipos de células, lo más notablemente a células ß pancreáticas y células hepáticas (hepatocitos) [1]. En estas células la actividad de la GLK es limitante de la velocidad para la utilización de glucosa y por lo tanto regula la extensión de la secreción de insulina inducida por la glucosa y la síntesis de glucógeno hepático. Estos procedimientos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de glucosa total del cuerpo y ambos son disfuncionales en diabetes [2].

En un subtipo de diabetes, la Diabetes Tipo 2 al Comienzo de la Madurez del Joven (MODY-2, por sus siglas en inglés), la diabetes está provocada por mutaciones de pérdida de función de la GLK [3, 4]. La hiperglucemia en pacientes con MODY-2 resulta de la utilización defectuosa de la glucosa tanto en el páncreas como en el hígado [5]. La utilización defectuosa de la glucosa en el páncreas de pacientes con MODY-2 da por resultado un umbral elevado para la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Por el contrario, raras mutaciones activadoras de GLK reducen este umbral dando por resultado hiperinsulinismo familiar [6, 6a, 7]. Además de la actividad reducida de GLK observada en diabéticos con MODY-2, la actividad de glucocinasa hepática también se disminuye en diabéticos tipo 2 [8]. En gran medida, la sobreexpresión selectiva global o hepática de la GLK evita o invierte el desarrollo del fenotipo diabético tanto en modelos dietéticos como genéticos de la enfermedad [9-12]. Además, el tratamiento agudo de diabéticos tipo 2 con fructosa mejora la tolerancia a la glucosa mediante la estimulación de la utilización de la glucosa hepática [13]. Este efecto se cree que está mediado a través de un aumento inducido por la fructosa en la actividad citosólica de la GLK en el hepatocito mediante el mecanismo descrito posteriormente [13].

La actividad de la GLK hepática se inhibe mediante la asociación con proteína reguladora de GLK (GLKRP). El complejo GLK/GLKRP se estabiliza enlazando fructosa-6-fosfato (F6P) con la GLKRP y se desestabiliza por desplazamiento de este azúcar fosfato mediante fructosa-1-fosfato (F1P, por sus siglas en inglés). La F1P se genera por fosforilación mediada por fructocinasa de la fructosa dietética. Por consiguiente, la integridad del complejo GLK/GLKRP y la actividad de la GLK hepática se regula de una manera nutricionalmente dependiente, ya que la F6P es predominante en el estado post-absorbente mientras la F1P predomina en el estado post-prandial. Por contraste con el hepatocito, la célula ß pancreática expresa la GLK en ausencia de GLKRP. Por lo tanto, la actividad de la GLK en células ß se regula en gran medida por la disponibilidad de su substrato, la glucosa. Pequeñas moléculas pueden activar la GLK o directamente o por desestabilización del complejo GLK/GLKRP. La primera clase de compuestos se predicen para estimular la utilización de glucosa tanto en el hígado como en el páncreas, mientras que los últimos se predicen para actuar selectivamente en el hígado. Sin embargo, se predice que los compuestos con cualquier perfil tienen beneficio terapéutico en el tratamiento de diabetes Tipo 2, ya que esta enfermedad se caracteriza por la utilización defectuosa de la glucosa en ambos tejidos.

La GLK y la GLKRP y el canal KATP se expresan en neuronas del hipotálamo, una región del cerebro que es importante en la regulación del equilibrio de energía y el control de la absorción de alimento [14-18]. Se ha demostrado que estas neuronas expresan neuropéptidos oréxicos y anoréxicos [15, 19, 20] y se ha asumido que son las neuronas sensoras de la glucosa dentro del hipotálamo las que o se inhiben o se excitan por cambios en las concentraciones ambientales de glucosa [17, 19, 21, 22]. La capacidad de estas neuronas para sentir cambios en los niveles de glucosa es defectuosa en una variedad de modelos de obesidad inducidos genética y experimentalmente [23-28]. La infusión intracerebroventricular (icv) de análogos de glucosa, que son inhibidores competitivos de la glucocinasa, estimula la absorción de alimento en ratas flacas [29, 30]. Por contraste, la infusión icv de glucosa suprime la alimentación [31]. Así, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden disminuir la absorción de alimento y la ganancia de peso por efectos centrales en la GLK. Por lo tanto, los activadores de la GLK pueden ser de uso terapéutico en el tratamiento de trastornos de la alimentación, incluyendo la obesidad, además de la diabetes. Los efectos hipotalámicos serán aditivos o sinérgicos a los efectos de los mismos compuestos actuando en el hígado y/o páncreas en la normalización de la homeostasis de la glucosa, para el tratamiento de la diabetes Tipo 2. Así, el sistema GLK/GLKRP puede describirse como un objetivo potencial de "Diabesidad" (de beneficio tanto en Diabetes como en Obesidad).

La GLK también se expresa en células entero-endocrinas específicas donde se cree que se controla la secreción sensible a la glucosa de los péptidos de incretina GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (Péptido-1 Tipo Glucagón) (ambas por sus siglas en inglés) de células K y células-L del intestino, respectivamente (32, 33, 34). Por lo tanto, pequeñas moléculas activadoras de GLK pueden presentar efectos beneficiosos adicionales sobre la secreción de insulina, la función de las células ß y la supervivencia y el peso corporal como consecuencia de la estimulación de la secreción de GIP y GLP-1 de estas células entero-endocrinas.

En las patentes internacionales WO 00/58293 y WO 01/44216 (Roche), se describe una serie de compuestos de bencilcarbamoilo como activadores de la glucocinasa. El mecanismo por el que dichos compuestos activan la GLK se evalúa midiendo el efecto directo de dichos compuestos en una prueba en que la actividad de la GLK está unida a la producción de NADH, que se mide a su vez de forma óptica - véanse detalles de la prueba in vitro descrito de ahora en adelante. Los compuestos de la presente invención pueden activar la GLK de manera directa o pueden activar la GLK inhibiendo la interacción de la GLKRP con la GLK.

Se han descrito más activadores de la GLK en las solicitudes de patente internacional WO 03/095438 (fenilacetamidas sustituidas, Roche), WO 03/055482 (derivados de carboxamida y sulfonamida, Novo Nordisk), W0 2004/002481 (derivados de arilcarbonilo, Novo Nordisk) y en la solicitud de patente internacional WO 03/080585 (benzoilaminoheterociclos aminosustituidos, Banyu).

Nuestra solicitud de patente Internacional de número: WO 03/000267, describe un grupo de ácidos benzoilaminopiridilcarboxílicos que son activadores de la enzima glucocinasa (GLK).

Nuestra solicitud de patente Internacional de número: WO 03/0157, describe compuestos de la Fórmula (A):

en los que R³ es un heterociclo sustituido distinto de un piridilo sustituido de ácido carboxílico.

La solicitud de patente internacional WO 2004/076420 (Banyu) describe compuestos que son generalmente un subconjunto de los descritos en la patente internacional WO 03/015774, en...

1. Un compuesto de Fórmula (I):

en la que:

R¹ es hidroximetilo;

HET-1 es un anillo heteroarílico unido a C, de 5 ó 6 miembros, que contiene un átomo de nitrógeno en la posición 2 y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos de anillo más seleccionados independientemente de: O, N y S; anillo que está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible, o en un átomo de nitrógeno del anillo siempre que no esté cuaternizado de ese modo, con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R⁶;

R³ se selecciona de halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, metoxi y ciano;

R⁶ se selecciona independientemente de alquilo(C1-4), halo, hidroxialquilo(C1-4), [alcoxi(C1-4)]-alquilo(C1-4), [alquil(C1-4)]-S(O)p-alquilo(C1-4), aminoalquilo(C1-4), [alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4), di[alquil(C1-4)]-aminoalquilo(C1-4) y HET-4;

en donde el anillo de azetidinilo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R⁸;

HET-4 es un anillo heteroarílico no sustituido, unido a C o N, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de O, N y S;

R⁸ se selecciona de alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4);

p es 0, 1 ó 2; y

n es 0, 1 ó 2;

o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en el que n es 0.

3. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en el que el grupo azetidinilcarbonilo está en la posición para respecto al enlace de éter.

4. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en el que R¹ es hidroximetilo y la configuración es preferiblemente (S), esto es:

5. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que HET-1 se selecciona de tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo y triazolilo.

6. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que HET-1 se selecciona de tiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo y pirazinilo.

7. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en el que el anillo de azetidina no está sustituido.

8. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquier reivindicación anterior o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, en el que R⁶ se selecciona de alquilo(C1-4) y alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4).

9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno o más de los siguientes compuestos:

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}ben-zamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-N-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-isopropil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-[4-(metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]benzamida;

3-{2-fluoro-4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-{2-fluoro-4-[(3-isopropoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pira-zol-3-il)benzamida;

3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(2-metilazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;

3-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-5-{4-[(3-metoxiazetidin-1-il)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpirazin-2-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1H-pirazol-3-ilbenzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,5-difluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-cloro-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-5-cloro-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-pirazin-2-ilbenzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi-N-pirazin-2-ilbenzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-3-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]ben-zamida;

y/o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato de los mismos.

10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno o más de los siguientes compuestos:

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-5-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato de los mismos.

11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno o más de los siguientes compuestos:

3-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-fluorofenoxi]-5-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-clorofenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida;

o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato de los mismos.

12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, que es 3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo.

13. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, que es 3-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)fenil]oxi}-5-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]oxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzamida.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, éster hidrolizable in vivo o solvato del mismo, o el compuesto acorde con la reivindicación 13, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable o el compuesto acorde con la reivindicación 13 para uso como medicamento.

16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable o el compuesto acorde con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por GLK.

17. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable o el compuesto acorde con la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo, o el compuesto acorde con la reivindicación 13, que comprende un procedimiento a) a d) (en el que las variables son como se define para los compuestos de Fórmula (I) en la reivindicación 1, a menos que se indique de otro modo):

(a) reacción de un ácido de Fórmula (III) o derivado activado del mismo con un compuesto de Fórmula (IV), en la que R¹ es hidroximetilo o una versión protegida del mismo;

o

(b) reacción de un compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI),

en la que X¹ es un grupo saliente y X² es un grupo hidroxilo o X¹ es un grupo hidroxilo y X² es un grupo saliente, y en la que R¹ es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; [o por reacción con el éster intermedio de Fórmula (VII), en la que P¹ es un grupo protector, seguido de hidrólisis del éster y formación de amida];

o

(c) reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) con un compuesto de Fórmula (IX)

en la que X³ es un grupo saliente o un reactivo organometálico y X⁴ es un grupo hidroxilo o X³ es un grupo hidroxilo y X⁴ es un grupo saliente o un reactivo organometálico, y en la que R¹ es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; [o por reacción de (VIII) con el éster intermedio de Fórmula (X), seguido de hidrólisis del éster y formación de amida];

o

(d) reacción de un compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII),

en la que X⁵ es un grupo saliente, y en la que R¹ es hidroximetilo o una versión protegida del mismo; y después de eso, si fuera necesario: