DERIVADOS DE BENZO(D)AZEPINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLOGICOS.

Un compuesto que es: metil-amida de ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,

4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazina-2-carboxílico ** ver fórmula** o 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de benzo[d]azepina para el tratamiento de trastornos neurológicos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzazepina que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Los documentos JP 2001226269 y WO 00/23437 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describen una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son útiles en el tratamiento de la obesidad. Los documentos DE 2207430, US 4.210.749 y FR 2171879 (Pennwalt Corp) y el documento GB 1268243 (Wallace and Tiernan Inc.) describen todos ellos una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son antagonistas de narcóticos (como morfina o codeína), y también antihistaminas y agentes anticolinérgicos. El documento WO 02/14513 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina con actividad GPR12 que se afirma que son útiles en el tratamiento del trastorno del déficit en la atención, la narcolepsia o la ansiedad. El documento WO 02/02530 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas de GPR14 que se afirma que son útiles en el tratamiento de la hipertensión, la aterosclerosis y el infacto cardíaco. El documento WO 01/03680 (Isis Innovation Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina que se afirma que son agentes eficaces en la preparación de células para el transplante, además de la inhibición de enfermedades como la diabetes. El documento WO 00/21951 (SmithKline Beecham plc) describe una serie de derivados de tetrahidrobenzazepina como moduladores de los receptores de dopamina D3 que se afirma que son útiles como agentes antipsicóticos. El documento WO 01/87834 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas de MCH que se afirma que son útiles en el tratamiento de la obesidad. El documento WO 02/15934 (Takeda Chem. Ind. Ltd) describe una serie de derivados de benzazepina como antagonistas del receptor de urotensina II que se afirma que son útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

El receptor de histamina H3 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, con una expresión mínima en tejidos periféricos, excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al. (1998), Trends Pharmacol. Sci., 19, 177-183). La activación de los receptores de H3 por agonistas selectivos o histamina produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores de una diversidad de diferentes poblaciones de nervios, incluyendo neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al. (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Además, estudios in vitro e in vivo han demostrado que antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en áreas del cerebro como la corteza cerebral y el hipocampo, importantes para la cognición (Onodera et al. (1998), en: The Histamine H3 receptor, ed. Leurs y Timmerman, pp. 255-267, Elsevier Science B.V.). Además una serie de informes en la bibliografía han demostrado las propiedades potenciadoras de la cognición de los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifano y GT-2331) en modelos de roedor incluyendo la tarea de cinco elecciones, reconocimiento de objetos, laberinto más complicado, adquisición de nuevas tareas y evitación pasiva (Giovanni et al. (1999), Behav. Brain Res., 104, 147-155). Estos datos sugieren que nuevos antagonistas de H3 y/o agonistas inversos, como la serie actual, puede ser útiles para el tratamiento de deterioros cognitivos en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos.

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto que es:

metil-amida de ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazina-2-carboxílico

o

1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de la invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde:

R¹ representa ciclobutilo no sustituido; y

R² representa

- 2-pirazinilo sustituido con un grupo CON(H)(Me), o

- 2-piridinil-N-pirrolidinilo en donde dicho grupo pirrolidinilo está sustituido con un grupo =O (es decir, -2-piridinil-N-pirrolidinona);

o sus solvatos;

y en donde el compuesto es, respectivamente:

metil-amida de ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazina-2-carboxílico

o

1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los grupos alquilo, por sí solos o como parte de otro grupo, pueden ser lineales o ramificados, y los grupos alcoxi y alcanoílo se interpretarán de forma similar. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo C_1-4, por ejemplo metilo o etilo. El término "halógeno" se utiliza en la presente para describir, a menos que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.

Las referencias a "arilo" incluyen referencias a anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos (por ejemplo fenilo) y anillos aromáticos carbocíclicos bicíclicos (por ejemplo naftilo) o anillos benzocondensados carbocíclicos (por ejemplo cicloalquilo C_3-8 condensado con un anillo de fenilo, como dihidroindenilo o tetrahidronaftalenilo).

El término "heterociclilo" pretende significar un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4-7 miembros, o un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros condensado con un anillo de benceno que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo, azepanilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, pirrolidinona y tetrahidrooxazepinilo. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen indolinilo, isoindolinilo, benzodioxolilo, dihidroisoindol, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiopiranilo y dihidroisoquinolinilo.

La expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heterociclilo según se definió anteriormente, que contiene un átomo de nitrógeno.

El término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-11 miembros condensado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos adecuados de estos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como los ácidos farmacéuticamente aceptables...

1. Un compuesto que es:

metil-amida de ácido 5-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-iloxi)-pirazina-2-carboxílico

o

1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:

1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 que es 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona

4. Una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, que es una sal de adición de ácido formada a partir de 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona y un ácido.

5. Una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 4, en donde el ácido es ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfúrico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico o metanosulfónico.

6. Una composición farmacéutica que comprende 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 para uso en terapia.

8. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de deterioros cognitivos en una enfermedad.

9. El uso según la reivindicación 8, en donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurogenerativo relacionado.

10. El uso de 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad neurológica o un trastorno psiquiátrico.

11. El uso según la reivindicación 10, en donde el medicamento es para uso en el tratamiento de: una enfermedad neurológica que es la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo débil, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o apoplejía; o un trastorno psiquiátrico que es el déficit cognitivo de la esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, depresión, o adicción.

12. 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de una enfermedad neurológica o un trastorno psiquiátrico.

13. 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 12, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de: una enfermedad neurológica que es enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo débil, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o apoplejía; o un trastorno psiquiátrico que es el déficit cognitivo de la esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, depresión, o adicción.

14. 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o la profilaxis de deterioros cognitivos en una enfermedad.

15. 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 14, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o la profilaxis de deterioros cognitivos en enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurodegenerativo relacionado.

16. 1-{6-[(3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 15, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento de deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer o un trastorno neurodegenerativo relacionado.

17. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas que comprende 1-{6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona según la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde la enfermedad neurológica es enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo débil, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple o apoplejía.

19. Una combinación que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en donde el o los agentes terapéuticos adiconales es o son medicamento(s) que se reivindica que son útiles como tratamiento(s) modificadores o sintomático(S) de la enfermedad de Alzheimer.

20. Una combinación según la reivindicación 19, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales es o son agen- te(s) que se sabe que modifican la transmisión colinérgica.

21. Una combinación según la reivindicación 20, en donde el o los agentes terapéuticos adicionales que se sabe que modifican la transmisión colinérgica es o son un antagonista de 5-HT_e, un agonista muscarínico M1, un agonista muscarínico M2 o un inhibidor de acetilcolinesterasa.