DERIVADOS DE ACIDO 4-OXO-4,5-DIHIDRO-FURAN-2-CARBOXILICO Y PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABOLICOS RELACIONADOS DEL MISMO.

Compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (I) y las sales,

los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. **(Ver fórmula)** en la que: R 1 es: H o alquilo(C 1-C 6); R2 es: H, halógeno, alquilo(C1-C4) o haloalquilo(C1-C4); R 3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C1-C6), halógeno y haloalquilo(C1-C6); y R4 se selecciona entre: H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6) y haloalquilo(C1-C6), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C 1-C 6), alquenilo(C 2- C 6), alcoxilo(C 1-C 6), alquilo(C 1-C 6), alquilcarboxamida(C 1-C 6), alquinilo(C 2-C 6), alquilsulfonamida(C 1-C 6), alquilsulfinilo(C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C6), alquiltio(C1-C6), alquilureilo(C1-C6), alquilamino(C1-C6), amino, carboalcoxilo(C1-C6), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C3-C7), dialquilamino(C2-C6), dialquilcarboxamida(C2-C6), dialquilsulfonamida(C2-C6), halógeno, haloalcoxilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), haloalquilsulfinilo(C1-C6), haloalquilsulfonilo (C 1-C 6), haloalquiltio(C 1-C 6), hidroxilo, nitro y tiol

Derivados de ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico y procedimientos de tratamiento de trastornos metabólicos relacionados del mismo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al ácido 4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico y a ciertos derivados de éster y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que presentan propiedades farmacológicas útiles, por ejemplo, como agonistas del receptor del ácido nicotínico, RUP25. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la invención, y los compuestos y las composiciones de la invención para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo, incluyendo la dislipidemia, la aterosclerosis, le enfermedad coronaria, la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2, el Síndrome X y similares. Además, la presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención en combinación con otros agentes activos, tales como aquéllos pertenecientes a la clase de los inhibidores de la a-glucosidasa, inhibidores de la aldosa-reductasa, biguanidas, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis del escualeno, fibratos, potenciadores del catabolismo del LDL, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), potenciadores de la secreción de la insulina, tiazolidinodiona y similares.

Antecedentes de la invención

Compuestos de la invención como agentes antilipolíticos

La aterosclerosis y la apoplejía son la primera y la tercera causa de mortalidad en Estados Unidos, tanto en varones como en mujeres. La diabetes de tipo 2 es un grave problema sanitario de orden público que está muy extendido y que va en aumento. Los niveles elevados del colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) o los niveles bajos del colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) son, independientemente, factores de riesgo para la aterosclerosis y las patologías cardiovasculares asociadas. Además, los niveles elevados de ácidos grasos libres en plasma están asociados con la resistencia a la insulina y con la diabetes de tipo 2. Una estrategia para disminuir el colesterol LDL, aumentar el colesterol HDL y disminuir los ácidos grasos libres en plasma consiste en inhibir la lipólisis del tejido adiposo. Este enfoque implica la regulación de la lipasa sensible a hormonas, que es la enzima que limita la velocidad de la lipólisis. Los agentes lipolíticos aumentan los niveles celulares del AMPc, lo que conduce a la activación de la lipasa sensible a hormonas en los adipocitos. Por el contrario, los agentes que hacen bajar los niveles de AMPc intracelulares serían antilipolíticos.

También cabe destacar que el aumento de los niveles celulares del AMPc infra-regula la secreción de la adiponectina desde los adipocitos (Delporte, ML et al., Biochem. J. (2002) julio]. Los niveles reducidos de adiponectina en plasma han sido asociados con los trastornos relacionados con el metabolismo, incluyendo la aterosclerosis, la enfermedad coronaria, la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2 [Matsuda, M. et al., J Biol Chem (2002) julio, y lo resumido en tal documento].

El ácido nicotínico (niacina, ácido piridin-3-carboxílico) es una vitamina hidrosoluble necesaria por el cuerpo humano a efectos de un estado saludable, el crecimiento y la reproducción; una parte del complejo de la vitamina B. El ácido nicotínico también es uno de los fármacos que se usa desde hace más tiempo para el tratamiento de la dislipidemia. Es un fármaco valioso en tanto en cuanto afecta favorablemente a casi todos los parámetros lipídicos enumerados anteriormente [Goodman y Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, editores Harmon JG y Limbird LE, capítulo 36, Mahley RW y Bersot TP (2001), páginas 971-1002]. Los beneficios del ácido nicotínico en el tratamiento o en la prevención de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular han sido documentados en seis principales ensayos clínicos [Guyton JR (1998) Am. J. Cardiol. 82:18U-23U]. El ácido nicotínico y los derivados relacionados, tales como el Acipimox, han sido tratados recientemente [Lorenzen, A. et al., (2001) "Molecular Pharmacology" 59:349-357].

El ácido nicotínico inhibe la producción y la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, probablemente, por medio de una inhibición de la adenilil ciclasa, una disminución de los niveles intracelulares del AMPc y una disminución concomitante de la actividad de la lipasa sensible a hormonas. Es probable que los agonistas que infra-regulan la actividad de la lipasa sensible a hormonas que conduce a una disminución de los niveles de ácidos grasos libres en plasma tengan un valor terapéutico. La consecuencia de disminuir los ácidos grasos libres en plasma es doble. En primer lugar, disminuirá en última instancia los niveles del colesterol LDL y aumentará los del colesterol HDL, factores de riesgo independientes que, de ese modo, reducirán el riesgo de mortalidad debido a la incidencia cardiovascular posterior a la formación de ateromas. En segundo lugar, proporcionará un aumento de la sensibilidad a la insulina en los individuos con resistencia a la insulina o con diabetes de tipo 2. Desafortunadamente, el uso del ácido nicotínico como un ácido terapéutico está limitado parcialmente por el número de sus efectos secundarios adversos asociados. Éstos incluyen enrojecimiento, re-enlace de ácidos grasos libres y toxicidad en el hígado.

El desarrollo racional de nuevos agonistas del receptor del ácido nicotínico que tengan menos efectos secundarios será valioso, pero hasta la fecha éste se ha visto dificultado por la incapacidad de identificar molecularmente al receptor del ácido nicotínico. Además, sobre la superficie de los adipocitos, pueden existir otros receptores de la misma clase que, de manera similar, disminuyen la actividad de la lipasa sensible a hormonas mediante una reducción del nivel del AMPc intracelular, pero sin provocar efectos adversos tales como el enrojecimiento, por lo que representan nuevas dianas terapéuticas prometedoras. Los trabajos recientes sugieren que el ácido nicotínico probablemente actúe a través de un GPCR específico [Lorenzen A, et al., (2001) "Molecular Pharmacology" 59:349-357 y lo resumido en tal documento]. Otros trabajos han sugerido que los efectos del ácido nicotínico sobre los macrófagos, el bazo y, probablemente, los adipocitos están mediados por este GPCR específico [Lorenzen A, et al., (2002) "Biochemical Pharmacology" 64:645-648 y lo publicado en tal documento].

Wise et al., 14 de marzo de 2003, "Journal of Biological Chemistry", Vol. 278, pp. 9869-9874 describen estudios del receptor del ácido nicotínico que implican el compuesto "Acrifan" que se muestra a continuación.

Jirkovsky et al., 1982, J. Med. Chem., Vol. 25, pp. 1154-1156 describen ciertos derivados de las siguientes fórmulas. Aparentemente, los compuestos tienen actividad hipolipidémica.

Ambos documentos WO 80/00025 y US 4.244.958 describen ciertos derivados de la siguiente fórmula, en la que R¹ y R² pueden ser "alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquilen inferior-alcoxilo inferior, fenilo, o fenilo mono- o di-sustituido por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, nitro o trifluorometilo". Aparentemente, los compuestos tienen actividad hipolipidémica.

Kallai-Sanfacon et al., 1983, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol. 173, pp. 367-371 describen los estudios de los efectos del compuesto "Acrifan" (también denominado AY-25.712; que se muestra a continuación) sobre la catalasa del hígado y la carnitina acetiltransferasa del hígado en ratas.

El documento US 2004/142377 describe ciertos receptores unidos a la proteína G humana y moduladores de los mismos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el metabolismo. En una realización, se excluyen de los moduladores un número de compuestos, incluyendo el siguiente compuesto (véanse los párrafos [0103] y [0161] de tal memoria).

Caine et al., 1999, Synlett., Vol. 9, pp. 1391-1394 describen...

1. Compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmula (I) y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

en la que:

R₁ es: H o alquilo(C₁-C₆);

R₂ es: H, halógeno, alquilo(C₁-C₄) o haloalquilo(C₁-C₄);

R₃ es heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo(C₁-C₆), halógeno y haloalquilo(C₁-C₆); y

R₄ se selecciona entre: H, alquilo(C₁-C₆), cicloalquilo(C₃-C₆) y haloalquilo(C₁-C₆), estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por aciloxilo(C₁-C₆), alquenilo(C₂-C₆), alcoxilo(C₁-C₆), alquilo(C₁-C₆), alquilcarboxamida(C₁-C₆), alquinilo(C₂-C₆), alquilsulfonamida(C₁-C₆), alquilsulfinilo(C₁-C₆), alquilsulfonilo(C₁-C₆), alquiltio(C₁-C₆), alquilureilo(C₁-C₆), alquilamino(C₁-C₆), amino, carboalcoxilo(C₁-C₆), carboxamida, ciano, cicloalquilo(C₃-C₇), dialquilamino(C₂-C₆), dialquilcarboxamida(C₂-C₆), dialquilsulfonamida(C₂-C₆), halógeno, haloalcoxilo(C₁-C₆), haloalquilo(C₁-C₆), haloalquilsulfinilo(C₁-C₆), haloalquilsulfonilo(C₁-C₆), haloalquiltio(C₁-C₆), hidroxilo, nitro y tiol.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R₁ es alquilo(C₁-C₆).

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R₁ es metilo o etilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R₁ es H.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R₂ es H.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R₄ es alquilo(C₁-C₆).

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R₄ es metilo.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R₄ es etilo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R₄ es haloalquilo(C₁-C₆).

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R₄ es trifluorometilo.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R₃ es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo(C₁-C₆), halógeno o haloalquilo(C₁-C₆).

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R₃ es tienilo opcionalmente sustituido con metilo, etilo, F, Cl, Br, I o trifluorometilo.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R₃ se selecciona entre: tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 4-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo y 5-metil-tiofen-3-ilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R₁ es H;

R₂ es H;

R₄ es metilo, etilo o trifluorometilo; y

R₃ es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo(C₁-C₆) o halógeno.

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R₁ es H;

R₂ es H;

R₄ es metilo, etilo o trifluorometilo; y

R₃ se selecciona entre: tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, 4-bromo-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 4-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo y 5-metil-tiofen-3-ilo.

16. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos, y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

(2) Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(3) Metiléster de ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(4) Metiléster de ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(5) Ácido 5-(4-bromo-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(6) Metiléster de ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(7) Ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(8) Metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(21) Ácido 5-(5-cloro-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico; y

(22) Ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-2-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico.

17. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos, y las sales, los hidratos y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

(23) Metiléster de ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(24) Ácido 5-(5-bromo-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(25) Metiléster de ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(26) Ácido 5-(5-cloro-tiofen-3-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(27) Ácido 5-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(28) Ácido 5-metil-4-oxo-5-tiofen-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(30) Ácido 5-metil-4-oxo-5-piridin-3-il-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(33) Ácido 2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-[2,2]bifuranil-5-carboxílico;

(50) Metiléster de ácido 5-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(53) Metiléster de ácido 5-metil-5-(4-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico;

(55) Ácido 5-metil-5-(4-metil-tiofen-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico; y

(56) Ácido 5-metil-5-(5-metil-tiofen-3-il-4-oxo-4,5-dihidro-furan-2-carboxílico.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho compuesto es esencialmente el enantiómero R.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho compuesto es esencialmente el enantiómero S.

20. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Composición farmacéutica según la reivindicación 20 que comprende además un agente seleccionado entre: inhibidor de la a-glucosidasa, inhibidor de la aldosa-reductosa, biguanida, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de la síntesis del escualeno, fibrato, potenciador del catabolismo del LDL, inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, potenciador de la secreción de insulina y tiazolidinodiona.

22. Procedimiento para generar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

24. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia.

25. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia, en el que dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona entre: dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.

26. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia, en el que dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona entre: dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2.

27. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la aterosclerosis del cuerpo humano o animal mediante terapia.

28. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en un procedimiento para elevar el HDL del cuerpo humano o animal mediante terapia.

29. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo.

30. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo seleccionado entre: dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad coronaria, resistencia a la insulina, obesidad, tolerancia anormal a la glucosa, enfermedad ateromatosa, hipertensión, apoplejía, Síndrome X, cardiopatía y diabetes de tipo 2.

31. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.

32. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para su uso en la elevación del HDL en un individuo.