DERIVADOS DE 4(4-ALCOXI-3-HIDROXIFENIL)-2-PIRROLIDONA COMO INHIBIDORES DE PDE-4 PARA EL TRATAMIENTO DE SINDROMES NEUROLOGICOS.

Compuesto de fórmula I:

Derivados de 4(4-alcoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de PDE-4 para el tratamiento de síndromes neurológicos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general al campo de la inhibición enzimática de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Más específicamente, esta invención se refiere a la inhibición selectiva de PDE4 por compuestos nuevos, p. ej., compuestos de 4-(fenil-substituido)-2-pirrolidinona, métodos de preparación de este tipo de compuestos, composiciones que contienen tales compuestos y al uso de los compuestos.

Antecedentes de la invención

Las fosfodiesterasas específicas de nucleótido cíclico (PDE) representan una familia de enzimas que catalizan la hidrólisis de diferentes nucleósido-monofosfatos cíclicos (incluidos AMPc y GMPc). Estos nucleótidos cíclicos actúan como segundos mensajeros dentro de las células, y, como mensajeros, llevan impulsos de receptores de superficie celular que tienen unidas diferentes hormonas y neurotransmisores. Las POE actúan para regular el nivel de nucleótidos cíclicos dentro de las células y mantener la homeóstasis de nucleótido cíclico degradando los mononucleótidos cíclicos dando como resultado la terminación de su función de mensajero.

Las enzimas PDE pueden ser reagrupadas en once familias según su especificidad hacia la hidrólisis de AMPc o GMPc, su sensibilidad a la regulación por calcio, calmodulina o GMPc, y sus inhibición selectiva por diferentes compuestos. Por ejemplo, la PDE 1 es estimulada por Ca²⁺/calmodulina. La PDE 2 es dependiente de GMPc, y se encuentra en el corazón y las glándulas suprarrenales. La PDE 3 es inhibida por GMPc y la inhibición de esta enzima crea actividad inotrópica positiva. La PDE 4 es específica de AMPc y su inhibición causa relajación de las vías respiratorias, actividad antiinflamatoria y antidepresiva. La PDE 5 parece ser importante en la regulación del contenido de GMPc en el músculo liso vascular y, en consecuencia, los inhibidores de PDE 5 pueden tener actividad cardiovascular. Debido a que las PDE poseen propiedades bioquímicas diferentes, es posible que estén sujetas a una variedad de diferentes formas de regulación.

La PDE4 es distinguida por diferentes propiedades cinéticas incluida la constante de Michaelis baja para AMPc y sensibilidad a determinados fármacos. La familia de enzima PDE4 consiste en cuatro genes, que producen 4 isoformas designadas de la enzima PDE4: PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D [ver: Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]. Además, se han identificado diferentes variantes de empalme de cada isoforma de PDE4.

Las isoenzimas PDE4 están localizadas en el citosol de las células y no están asociadas con ninguna estructura membranosa conocida. Las isoenzimas de PDE4 específicamente inactivan AMPc catalizando su hidrólisis a adenosina 5'-monofosfato (AMP). La regulación de la actividad de AMPc es importante en muchos procesos biológicos, incluidos la inflamación y la memoria. Los inhibidores de isoenzimas de PDE4, tal como rolipram, piclamilast, CDP-840 y ariflo, son potentes agentes antiinflamatorios y, en consecuencia, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la inflamación es problemática, tal como asma o artritis. Además, el rolipram mejora el rendimiento cognitivo de ratas y ratones en paradigmas de aprendizaje.

Además de tales compuestos como rolipram, derivados de xantina tales como pentoxifilina, denbufilina, y teofilina, inhiben la PDE4 y han recibido atención últimamente por su efectos de aumento de la cognición. AMPc y GMPc son segundos mensajeros que median las respuestas celulares para muchas hormonas y neurotransmisores diferentes. De ese modo, los efectos terapéuticamente significativos pueden originarse a partir de inhibición de PDE y el aumento resultante en AMPc o GMPc intracelular en células claves, tales como las localizadas en el sistema nervioso y en otro lugar en el cuerpo.

El rolipram, previamente en desarrollo como un antidepresivo, inhibe selectivamente la enzima PDE4 y se ha convertido en un agente estándar en la clasificación de subtipos de enzima PDE. Trabajos anteriores en el campo de PDE4 se concentraron en la depresión y la inflamación, y se extendieron posteriormente para incluir indicaciones tales como la demencia. [ver "The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes", John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 para obtener consideraciones generales]. Otros desarrollos clínicos de rolipram y otros inhibidores de PDE4 de primera generación fueron terminados debido al perfil de efectos secundarios de estos compuestos. El efecto secundario primario en primates es emesis, mientras que los efectos secundarios primarios en roedores son degranulación testicular, debilitamiento del músculo liso vascular, efectos psicotrópicos, aumento de secreción de ácido gástrico y erosión de estómago. En seres humanos, el efecto secundario primario es náuseas y emesis.

US 4012495 A describe 4-(polialcoxifenil)-2-pirrolidonas que tiene actividad neuropsicotrópica. WO 93/07141 A1 describe 3-fenilpirrolidin-2-onas heterocíclicas, su preparación y uso para la producción de un medicamento para inhibir la producción del factor de necrosis tumoral (TNF). En WO 92/19594 A1 se describen pirrolidinonas que inhiben PDE IV y TNF. De WO 95/28926 Al, se conocen los inhibidores de PDE IV para tratar esclerosis múltiple. Además, Marivet et. al describen la "Inhibición de adenosina-3'.5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica del músculo liso vascular por análogos de rolipram" en el Journal of Medicinal Chemistry, vol. 32, n.º 7, 1989, páginas 1450-57.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos nuevos que inhiben, preferiblemente selectivamente, enzimas de PDE4, y especialmente tienen perfiles mejorados de efectos secundarios, p. ej., son relativamente no eméticos (p. ej., en comparación con compuestos de la técnica anterior discutida previamente). En particular, la presente invención se refiere a nuevos análogos de rolipram. Los compuestos de esta invención al mismo tiempo facilitan la introducción en las células, especialmente las células del sistema nervioso.

Adicionalmente, la presente invención proporciona métodos para compuestos de sintetización con actividad de este tipo y selectividad al igual que métodos y composiciones farmacéuticas correspondientes para el tratamiento de un paciente, p. ej., mamíferos, incluidos los seres humanos, que necesitan inhibición de PDE, especialmente inhibición de PDE4, para un estado de enfermedad que implica niveles intracelulares de PDE 4 elevados o niveles de AMPc disminuidos, p. ej., implicando síndromes neurológicos, especialmente aquellos estados asociados con la pérdida de la memoria, más especialmente la pérdida de la memoria a largo plazo, como en el caso en que esa pérdida de memoria se debe, al menos en parte, al catabolismo de niveles intracelulares de AMPc por enzimas de PDE 4, o el caso en que tal condición de deterioro puede ser mejorada mediante el aumento de los niveles de AMPc.

En un aspecto preferido, los compuestos de las invenciones mejoran tales enfermedades inhibiendo las enzimas de PDE4 a dosis que no inducen la emesis ni otros efectos secundarios.

Con el estudio adicional sobre la especificación y las reivindicaciones anexas, otros aspectos, objetos y ventajas de esta invención se harán evidentes para los expertos en la técnica.

La invención se refiere a un compuesto de fórmula 1:

en la cual

R¹ es 3(R)-tetrahidrofuranilo;

R² es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;

R³ es H,

arilalquilo con 7 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi, o combinaciones de los mismos,

grupo alquilo heterocíclico, que está saturado, parcialmente...

1. Compuesto de fórmula I:

en la cual

R¹ es 3(R)-tetrahidrofuranilo;

R² es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;

R³ es H,

arilalquilo con 7 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi, o combinaciones de los mismos,

grupo alquilo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituidos en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos.

alcoxialquilo con 3 a 8 átomos de carbono,

-C(O)R⁴, o

-CH₂CONHR⁵;

R⁴ es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, es decir insustituido o sustituido una o mñas veces por halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o

un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos; y

R⁵ es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos, o

un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que es insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonil, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos,

con la condición de que:

(a) cuando R² es CH₃, R³ no sea H.

2. Compuesto de fórmula I:

en la cual

R¹ es alquilo con 1 a 8 átomos de carbono en el cual opcionalmente uno o más grupos -CH₂CH₂- son sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o C=C-,

alquilo con 1 a 8 átomos de carbono que es sustituido una o más veces por halógeno, oxo o combinaciones de los mismos en los cuales opcionalmente uno o más grupos -CH₂CH₂- son sustituidos en cada caso por grupos -CH=CH- o -C=C-,

cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos,

un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos,

arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos,

arilalquilo con 8 a 16 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo, hidroxi, alicoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi, o combinaciones de los mismos,

un grupo carbocíclico parcialmente insaturado con 5 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos,

arilalquenilo con 8 a 16 átomos de carbono, donde la porción de alquenilo tiene hasta 5 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi o combinaciones de los mismos,

un grupo alquilo heterocíclico que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces en la porción heterocíclica por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi o combinaciones de los mismos y/o sustituido en la porción de alquilo por halógeno, oxo, ciano, o combinaciones de los mismos, o

cicloalquilalquilo con 4 a 16 átomos de carbono que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, oxo, alquilo o combinaciones de los mismos,

R² es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno;

R³ es -CH₂CONHR⁵; y

R⁵ es arilo con 6 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, CF₃, OCF₃, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialquoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, acilamido y aciloxi o combinaciones de los mismos, o

un grupo heterocíclico, que está saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, con 5 a 10 átomos de anillo donde al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O o S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, o combinaciones de los mismos.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arito, grupo heterocíclico, arilalquilo opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico parcialmente insaturado, o es CHF₂.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, fenilo, naptilo, fenetilo, fenpropilo, furanilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, tienilo, indanilo, tetrahidrofuranilo, fenilpropenilo, fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, F, Cl, CF₃, alquilo, alcoxi, CN, vinilo, metilendioxi, COOH, y combinaciones de los mismos, o fenetilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, F, Cl, CF₃, alquilo, alcoxi, CN, vinilo, metilendioxi, COOH, y combinaciones de los mismos.

5. Compuesto según la reivindicación 2, R¹ es CHF₂, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterocíclico.

6. Compuesto según la reivindicación 2, R¹ es CHF₂ o es ciclopentilo, fenetilo, 3-tetrahidrofuranilo, o ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido.

7. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde R² es CHF₂ o CH₃.

8. Compuesto según la reivindicación 1, donde R³ es arilalquilo sustituido, CH₂CONHR⁵ o COR⁴.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el cual R³ es bencilo sustituido o CH₂CONHR⁵.

10. Compuesto según la reivindicación 8, en el cual R³ es metilbencilo, fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo, metoxibencilo, cianobencilo, diclorobencilo, clorofluorobencilo, trifluorometilbencilo, o (CF₃)₂ bencilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el cual R³ es COR⁴ y R⁴ es arilo sustituido o grupo heterocíclico opcionalmente sustituido.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el cual R⁴ es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, CH₃, C₂H₅, OCH₃, COOH, CN y combinaciones de los mismos.

13. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el cual R³ es -CH₂CONHR⁵ y R⁵ es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el cual R³ es -CH₂CONHR⁵ y R⁵ es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4 dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH₃COO-3-piridilo, y 2 ciano-3-piridilo.

15. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el cual R² es CHF₂.

16. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R² es CH₃ o CHF₂, y R¹ es CHF₂, ciclopentilo, tetrahidrofurano, fenetilo o ciclopropilmetilo.

17. Compuesto según la reivindicación 1, n el cual R² es CH₃ o CHF₂, y R³ es arilalquilo en el cual el grupo arito es sustituido por F, Br, Cl, I, alquilo o alcoxi.

18. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es CHF₂, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, grupo heterocíclico, o grupo alquilo heterocíclico, y R² es CH₃ o CHF₂.

19. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es CHF₂, ciclopentilo, tetrahidrofurano, fenetilo, o ciclopropilmetilo y R² es CH₃ o CHF₂.

20. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es CHF₂, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterociclicalquilo, R² es CH₃ o CHF₂, y R⁵ es fenilo sustituido o insustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.

21. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es cicloalquilo, grupo heterocíclico, o grupo heterociclicalquilo, R² es CH₃ o CHF₂, y R⁵ es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH₃O-CO-3-piridilo, y 2-ciano-3-piridilo.

22. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es CHF₂, ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo, R² es CH₃ o CHF₂, y R⁵ es fenilo sustituido o insustituido, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.

23. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual R¹ es CHF₂, ciclopentilo, tetrahidrofurano, o ciclopropilmetilo, R² es CH₃ o CHF₂, y R⁵ es 2-metilofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,3-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-piridilo, 2-piridilo, 6 metil-2-piridilo, 6-amino-2-piridilo, 6-etil-2-piridilo, 4,6-dimetil-2-piridilo, 6-bromo-2-piridilo, 6-metil-5-bromo-2-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 4-CH₃O-CO-3-piridilo, o 2-ciano-3-piridilo.

24. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual dicho compuesto es seleccionado de:

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

1-(N-(2, 3-Difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,

4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona, y

sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en los cuales en cada caso el compuesto puede ser en forma de una mezcla de enantiómeros tal como el racemato, o una mezcla de diastereómeros, o puede ser en forma de un único enantiomero o un único diastereómero.

25. Compuesto según la reivindicación 2, en el cual dicho compuesto es seleccionado de:

(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,6-dimetilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

(4R)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

(4S)-4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-clorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metoxifenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-cloro-2-fluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(4-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi4-metoxifenil)-1-(N-(4-nitrofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2,3-difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-difluorometoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

1-(N-(2, 3-Difluorofenil)-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,

1-(N-(2-(6-Aminopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(6-etilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(4,6-dimetilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

1-(N-(2-(6-Bromopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,

1-(N-(2-(6-Bromopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(4-metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-2-pirrolidona,

4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-metilfenil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(2-metoxipiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

1-(N-(6-(3-Bromo-2-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona,

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(3-(4-metoxicarbonil)-piridil)-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

4(S)-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona,

1-(N-(3-(2-Cianopiridil))-aminocarbonilmetil)-4(S)-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-pirrolidona, o

4(S)-(4-Metoxi-3-(3(R)-tetrahidrofuriloxi)fenil)-1-(N-(2-(6-metilpiridinil))-aminocarbonilmetil)-2-pirrolidona, y

sales fisiológicamente aceptables de los mismos, en los cuales en cada caso el compuesto puede ser en forma de una mezcla de enantiómeros tal como el racemato, o una mezcla de diastereómeros, o puede ser en forma de un único enantiómero o un único diastereómero.

26. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para aumentar la cognición.

27. Uso según la reivindicación 26, en el cual dicho medicamento es en una dosificación unitaria que puede proporcionar 0,0001-100 mg/kg de peso corporal/día.

28. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de degradación o deterioro de la cognición.

29. Uso según la reivindicación 28, en el cual el tratamiento es para la pérdida de la memoria.

30. Uso según la reivindicación 28, en el cual dicho medicamento es en una dosificación unitaria que puede proporcionar 0,0001-100 mg/kg de peso corporal/día.

31. Uso según la reivindicación 29, en el cual el tratamiento es para la pérdida de la memoria debido a la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, traumatismo craneal, accidentes cerebro-vasculares, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia multiinfarto, VIH o enfermedad cardiovascular.

32. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que incluye niveles disminuidos de AMPc.

33. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para la inhibición de la actividad enzimática de PDE4.

34. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de pérdida de memoria debido a una enfermedad neurodegenerativa.

35. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la pérdida de memoria debido a un trastorno neurodegenerativo agudo.

36. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o alérgica.

37. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y un portador farmacéuticamente aceptable.

38. Composición según la reivindicación 37, en el cual dicha composición contiene 0,01-1000 mg de dicho compuesto.