DERIVADOS DE 3-CIANO-QUINOLINA CON ACTIVIDAD ANTIPROLIFERATIVA.

Un compuesto que tiene la fórmula

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04053497EP.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.

Inventor/es: FREYNE, EDDY JEAN EDGARD, VAN EMELEN, KRISTOF, EMBRECHTS,WERNER CONSTANT JOHAN, BUIJNSTERS,PETER JACOBUS JOHANNES ANTONIUS, PERERA,TIMOTHY PIETRO SUREN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 28 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D498/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas peri-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
  • C07D498/08 C07D 498/00 […] › Sistemas puenteados.

Clasificación antigua:

  • A61K31/439 A61K 31/00 […] › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D498/08 C07D 498/00 […] › Sistemas puenteados.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 3-ciano-quinolina con actividad antiproliferativa.

Esta invención se refiere a macrociclos derivados de quinolina que se ha encontrado poseen actividad antiproliferativa, tal como actividad anti-cáncer, y son útiles por tanto en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en trastornos hiperproliferativos tales como ateroesclerosis, restenosis y cáncer. La invención se refiere también a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinolina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de efecto anti-proliferativo.

En particular, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben las enzimas tirosina-quinasa, denominadas también tirosina-quinasas. Las tirosina-quinasas son una clase de enzimas, que catalizan la transferencia del fosfato terminal de adenosina-trifosfato al grupo hidroxi fenólico de un residuo tirosina presente en la proteína diana. Se sabe que varios oncogenes, implicados en la transformación de una célula en una célula tumoral maligna, codifican enzimas tirosina-quinasas que incluyen ciertos receptores de factores de crecimiento tales como EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF, y VEGF. Esta familia de tirosina-quinasas receptoras y en particular la familia EGF de tirosina-quinasas receptoras, a las que se hace referencia también en lo sucesivo como tirosina-quinasas receptoras EGFR o receptoras de tipo EGF, están presentes frecuentemente en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, los cánceres de pulmón de células no pequeñas con inclusión de adenocarcinomas y cáncer de células escamosas del pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, cáncer de próstata, leucemia y ovario, cáncer bronquial o pancreático, que son ejemplos de trastornos relacionados con la proliferación celular.

De acuerdo con ello, se ha reconocido que la inhibición selectiva de las tirosina-quinasas será valiosa en el tratamiento de trastornos relacionados con proliferación celular. Este criterio se ve respaldado por el desarrollo de Herceptina® (Trastuzumab) y GleevecTM (imatinib-mesilato), los primeros ejemplos de fármacos contra el cáncer basados en dianas. La Herceptina® (Trastuzumab) está dirigida contra Her2/neu, una tirosina-quinasa receptora que se ha encontrado está amplificada hasta 100 veces en aproximadamente el 30% de las pacientes con cáncer de mama invasivo. En pruebas clínicas Herceptina® (Trastuzumab) demostró tener actividad antitumoral contra el cáncer de mama (revisado por L.K. Shawer et al., "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol. 1, 117), y de acuerdo con ello proporcionó la prueba de principio para la terapia direccionada a tirosina-quinasas receptoras. El segundo ejemplo, GleevecTM (imatinib-mesilato), está dirigido contra la tirosina-quinasa Abelson (BcR-Abl), una tirosina-quinasa citoplásmica constitutivamente activa presente en prácticamente la totalidad de los pacientes con leucemia mielógena crónica (CML), y 15% a 30% de los pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda. En pruebas clínicas GleevecTM (imatinib-mesilato) demostró una eficacia espectacular con efectos secundarios mínimos que condujo a su aprobación en menos de tres meses desde su presentación. La velocidad de paso de este agente por las pruebas clínicas y la revisión reguladora se ha convertido en un estudio de caso de desarrollo rápido de fármacos (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.Clin.Invest 105, 3).

Un respaldo adicional viene dado por la demostración de que los inhibidores de las tirosina-quinasas receptoras EGF, atenúan específicamente el crecimiento en los ratones atímicos lampiños de carcinomas trasplantados tales como carcinoma mamario humano o carcinoma de células escamosas humano (revisado por T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Como consecuencia, se ha puesto un interés considerable en el desarrollo de fármacos para tratar diferentes cánceres que están dirigidos al receptor EGFR como diana. Por ejemplo, varios anticuerpos que se fijan al dominio extracelular de EGFR están siendo sometidos a pruebas clínicas, con inclusión de ErbituxTM (denominado también C225, Cetuximab), que fue desarrollado por Imclone Systems y se encuentra en pruebas clínicas de fase III para el tratamiento de varios cánceres. Asimismo, varios fármacos oralmente activos prometedores que son inhibidores potentes y relativamente específicos de la tirosina EGFR se encuentran ahora en pruebas clínicas muy avanzadas. El compuesto de AstraZeneca ZD1839, que se denomina ahora IRESSA® y ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas, y el compuesto OSI/Genentech/Roche OSI-774, que se denomina ahora TarcevaTM (erlotinib), han demostrado una eficacia notable contra varios cánceres en pruebas clínicas en humanos (Morin M.J., "From oncogene to drug": development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).

Además de lo anterior, se ha demostrado que las tirosina-quinasas receptoras EGF están implicadas en trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Por tanto, se espera que los inhibidores de tirosina-quinasas receptoras tipo EGF serán útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, ateroesclerosis y restenosis.

Se describe en las Patentes de EE.UU. US 6.288.082 y US 6.002.008, y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 98/43960 y WO 00/018761 y en J. Med. Chem. 2000, 43 (17), 3244 que ciertas 4-anilino-3-cianoquinolinas pueden ser útiles como inhibidores de tirosina-quinasa y en particular de las tirosina-quinasas receptoras de tipo EGF. Inesperadamente, se ha encontrado que derivados de 3-cianoquinolina de la presente fórmula (I) que son diferentes en estructura demuestran tener actividad inhibidora de las tirosina-quinasas.

De acuerdo con ello, es un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores adicionales de tirosina-quinasa útiles en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación celular.

Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)


las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde

        Z        representa O, NH o S;

        Y        representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquilo C1-5-oxialquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR12-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-CO-NR14-alquilo C1-5-, -alquilo C1-6-CO-NH-, -alquilo C1-6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquilo C1-7-CO-, -alquilo C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquilo C1-2-NH-CO-CH2R15-NH-;

        X1        representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, -CO-, -CO-alquilo C1-2-, -NR10-, -NR10-alquilo C1-2-, -NR16-CO-, -NR16-CO-alquilo C1-2-, -O-N=H- o -alquilo C1-2-;

        X2        representa un enlace directo, -O-, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -NR17-CO-, -NR17-CO-alquilo C1-2-, -Het20-alquilo C1-2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2;

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula


las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde

Z        representa O, NH o S;

Y        representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquilo C1-5-oxialquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR12-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-CO-NR14-alquilo C1-5-, -alquilo C1-6-CO-NH-, -alquilo C1-6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquilo C1-7-CO-, -alquilo C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquilo C1-2-NH-CO-CH2R15-NH-;

X1        representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, -CO-, -CO-alquilo C1-2-, -NR10-, -NR10-alquilo C1-2-, -NR16-CO-, -NR16-CO-alquilo C1-2-, -O-N=H- o -alquilo C1-2;

X2        representa un enlace directo, -O-, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -NR17-CO-, -NR17-CO-alquilo C1-2-, -Het20-alquilo C1-2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2;

R1        representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, alcoxi C1-6 sustituido con halo; alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2        representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, alquilcarbonilo C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxi-borano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR4R5, alquilcarbonilo C1-4- en donde dicho alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R3        representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- sustituido opcionalmente con Het12, o R3 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR6R7, -carbonil-NR8R9 o Het3-carbonilo-;

R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo, mono- o di(alquilo C1-4)-aminosulfonilo, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonilalquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxialquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4 o Ar2-alquilo C1-4;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- o polihidroxialquilo C1-4-;

R10        representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- sustituido opcionalmente con Het7-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R11        representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4-, Het17, Het18-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4- sustituido opcionalmente con Het19-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R12        representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-;

R15        representa hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo o guanidino;

R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het21-alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4;

Het1        representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con Het2-amino (sic), alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino-o amino-carbonilo-; representa (sic) un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino-, mono- o di(alquilo C1-4-aminoalquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo-, aminosulfonilo-;

Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het3, Het4 o Het8 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o aminoalquilo C1-4-;

Het5        representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het5 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

Het6 y Het7 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos Het6 y Het7 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

Het9 y Het10 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4- o aminoalquilo C1-4- opcionalmente sustituido;

Het11 ; representa un heterociclo seleccionado de indolilo o 22

Het12        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo, en donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-oxialquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino- o mono- o di(alquilo C1-4)aminoalquilo C1-4-;

Het13        representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het13 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxialquilo C1-4-;

Het14        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het14 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

Het15 y Het21 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos heterociclos están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

Het16        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y

Het17        representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het17 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dichos Het18 y Het19 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

Het20        representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo o pirazolidinilo en donde dicho Het20 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-; y

Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con ciano, alquilsulfonilo C1-4-, alquilsulfonilamino C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxialquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

Z        representa NH;

Y        representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C2-9-, -alquil-oxi C1-5-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR12-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-5-, -alquilo C1-6-NH-CO-, -CO-alquilo C1-7-, -alquilo C1-7-CO- o alquilo C1-6-CO-alquilo C1-6;

X1        representa O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR16-CO, -NR16-CO-alquilo C1-2-, NR10 o -NR10-alquilo C1-2-; en una realización particular X1 representa -O-, -O-CH2-, NR10 o -NR10-alquilo C1-2-;

X2        representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, Het20-alquilo C1-2, alquilo C1-2, NR17-CO, -NR17-CO-alquilo C1-2-, NR11 o NR11-alquilo C1-2-; en una realización particular, X2 representa un enlace directo, -O-N=CH-, -NR11-alquilo C1-2-, -NR11-CH2-, -Het20-alquilo C1-2-, NR17-CO, -NR17-CO-alquilo C1-2-alquilo C1-2-, -O-alquilo C1-2, -O- o -O-CH2-;

R1        representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferiblemente halo;

R2        representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, Het16-carbonilo-, alquinilo C2-6-, Ar5 o Het1; en una realización particular, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alquinilo C2-4- o Het1;

R3        representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi C1-4-, Ar4-alquiloxi C1-4, o R3 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4- o Het2-;

R10        representa hidrógeno, alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-carbonilo-;

R11        representa hidrógeno, alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-carbonilo-;

R12        representa Het14-alquilo C1-4, en particular morfolinil-alquilo C1-4;

R16        representa hidrógeno, alquilo C1-4-, Het21alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; en particular, R16 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R17        representa hidrógeno, alquilo C1-4-, Het21-alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4; en particular, R17 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

Het1        representa tiazolilo sustituido opcionalmente con amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino- o amino-carbonilo-;

Het2        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-; en una realización adicional, Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4-, preferiblemente metilo;

Het14        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het14 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het16        representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

Het20        representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o piperidinilo;

Het21        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het21 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Ar4        representa fenilo sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi-, alquiloxi C1-4 o alquilo C1-4;

Ar5        representa fenilo sustituido opcionalmente con ciano, hidroxi, alquiloxi C1-4 o alquilo C1-4.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

Z        representa NH;

Y        representa -alquilo C3-9-, -alquilo C1-5-NR12-alquilo C1-5-, -alquilo C1-5-NR13-CO-alquilo C1-5-, -alquilo C1-6-NH-CO- o -CO-NH -alquilo C1-6-;

X1        representa un enlace directo, NR10, -NR10-alquilo C1-2-, -NR10-CH2-, -alquilo C1-2-, -O-alquilo C1-2, -O- o -O-CH2-;

X2        representa a-O-, NR11, NR17-CO, NR11-CO-alquilo C1-2 o Het20-alquilo C1-2;

R1        representa hidrógeno o halo;

R2        representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, Het16 -carbonilo- o Ar5;

R3        representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi C1-4-, Ar4-alquiloxi C1-4 o R3 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4- o Het2-;

R10        representa hidrógeno;

R11        representa hidrógeno, alquilo C1-4- o alquilo C1-4-oxi-carbonilo-;

R12        representa Het14-alquilo C1-4, en particular morfolinil-alquilo C1-4;

R13        representa hidrógeno;

R17        representa hidrógeno;

Het2        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-; en una realización particular Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-4-, preferiblemente metilo;

Het14        representa morfolinilo;

Het16        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidinilo;

Het20        representa pirrolidinilo o piperidinilo;

Ar4        representa fenilo;

Ar5        representa fenilo sustituido opcionalmente con ciano.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el sustituyente R1 está situado en posición 4', el sustituyente R2 está situado en posición 5' y el sustituyente R3 está situado en posición 7 de la estructura de fórmula (I).

5. Un inhibidor de quinasas de fórmula (I).

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de proliferación celular tales como ateroesclerosis, restenosis y cáncer.

8. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad eficaz inhibidora de las quinasas de un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

9. Un proceso para preparación de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:

    a) acoplamiento de las 6-acetoxi-4-cloro-3-ciano-quinolinas de fórmula (II) conocidas con las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III) para proporcionar los compuestos intermedios de fórmula (IV), y desprotección de los compuestos intermedios de fórmula (IV) seguido por cierre de anillo en condiciones adecuadas:

V = grupo protector tal como, por ejemplo, los grupos metilcarbonilo, terc-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo
    R18 representa Ar3, Ar4-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 sustituido opcionalmente con Het12, o R18 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo o Het3-carbonilo, en donde Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 y Het3 se definen como para los compuestos de fórmula (I).
        b) la desprotección de los compuestos intermedios de fórmula (IVb) y formación subsiguiente del éter correspondiente utilizando el alcohol aminado apropiado en condiciones estándar proporciona los compuestos intermedios de fórmula (XXVIII). La desprotección seguida por cierre de anillo proporciona los compuestos diana de fórmula (I'b):


      V = grupo protector tal como por ejemplo, grupos metilcarbonilo, terc-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo, o en el caso de la química en fase sólida, la resina a la que está fijado el resto de la molécula
        R18 representa Ar3, Ar4-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 sustituido opcionalmente con Het12, o R18 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo o Het3-carbonilo, en donde Ar3, Ar4, Het12, Het2, R6, R7, R8, R9 y Het3 se definen como para los compuestos de fórmula (I).
          Y1 e Y2 representan cada uno independientemente un alquilo C1-5, CO-alquilo C1-5 o CO-CH2R16-NH-.

            10. Un compuesto intermedio de fórmula (XXX):


            las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo, en donde:

            Y1 e Y2 representan cada uno independientemente alquilo C1-5, CO-alquilo C1-5 o CO-CH2R15-NH-;

            X1        representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR10, -NR10-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CR- o -alquilo C1-2-;

            X2        representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CH- o alquilo C1-2;

            R1        representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4- sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; y

            R2        representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, alquilcarbonilo C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR4R5, alquilcarbonilo C1-4- en donde dicho alquilo C1-4 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

            R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

            R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4, Het10-carbonilo-, polihidroxialquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4- o Ar2-alquilo C1-4-;

            R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxialquilo C1-4-;

            R10        representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi carbonilo C1-4-, Het17, Het18-alquilo C1-4-, alquenilcarbonilo C2-4-sustituido opcionalmente con Het19-alquilaminocarbonilo C1-4-, alquenilsulfonilo C2-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

            R11        representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4- o fenilo sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

            R15        representa hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo o guanidino;

            R18        representa Ar3, Ar4-alquilo C1-4-, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 sustituido opcionalmente con Het12, o

            R18        representa alquilo C1-4 sustituido con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo o Het3-carbonilo;

            Het1        representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het1 está sustituido opcionalmente con amino, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, o di(alquilo C1-4)amino- o aminocarbonilo-;

            Het2        alquiloxi C1-4-alquilo C1-4, mono- (sic) representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en donde dicho Het2 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino, mono- o di(alquilo C1-4)aminoalquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo-, aminosulfonilo-;

            Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het3, Het4 o Het8 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo C1-4)aminosulfonilo o aminoalquilo C1-4-;

            Het9 y Het10 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en donde dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4- o aminoalquilo C1-4- opcionalmente sustituido;

            Het11 ; representa un heterociclo seleccionado de indolilo o 26

            Het12        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo, en donde dicho Het12 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-,

            Het13        (sic) hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di(alquilo C1-4)amino- o mono- o di(alquilo C1-4)aminoalquilo C1-4-; representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho Het13 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

            Het14        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo en donde dicho Het14 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

            Het16        representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano o piperidinilo en donde dicho heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y

            Het17        representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho Het17 está sustituido opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

            Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos Het18 y Het19 están sustituidos opcionalmente con uno o en caso posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4 o polihidroxialquilo C1-4-;

            Ar1, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo sustituido opcionalmente con ciano, alquilsulfonilo C1-4-, alquilsulfonilamino C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxialquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4.

            11. Uso de un compuesto intermedio de fórmula (XXX) en la síntesis de un compuesto de fórmula (I).


             

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