R 1 es hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, halo, metilo, fluorometilo,

alcoxi C1-C2, amino o metilamino; R 2 es hidrógeno, halo o ciano: R 3 es hidrógeno o halo; 10 con la condición de que al menos uno de R 1 , R 2 y R 3 sea hidrógeno: y R 4 es hidrógeno, halo o metilo: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Plk1 pertenece a una pequeña familia de proteína quinasas caracterizadas por un dominio de unión a fosfoserina/treonina conocido como el dominio de caja polo. Plk1 juega un papel central en la regulación del ciclo celular. Entre otras funciones, se cree que Plk1 regula el inicio, progresión y salida de mitosis, la etapa en la que las células cancerosas se dividen. En consecuencia, el bloqueo de Plk1 en células cancerosas evita su división o mitosis.

Se han identificado potentes agentes antineoplásicos que interfieren con mitosis tal como los alcaloides de vinca (NAVELBINE®), taxoides (TAXOTERE®) e inhibidores de topoisomerasa II (ADRIAMYCIN®). VELCADE® es un agente antineoplásico que inhibe el proteosoma 26S. Sin embargo, estos fármacos causan considerables efectos secundarios en células normales, que no están en división. Los inhibidores de Plk se dirigen específicamente a células en división y pueden ser capaces de evitar la toxicidad no deseada.

Los inhibidores de Plk1 son conocidos en la técnica. Véase por ejemplo el documento WO 06/066172. Adicionalmente, el documento WO 06/021548 desvela ciertos análogos de dihidropteridinona (por ejemplo, BI-2536) como inhibidores de Plk1. Actualmente, BI-2536 está en la fase II de los ensayos clínicos pero tiene una alta eliminación (CL >1000 ml/min) y está limitado en dosis por la mielosupresión en el hombre. Aun existe la necesidad de compuestos adicionales que inhiban Plk1 que posean una potencia o propiedades farmacocinéticas mejoradas. También sería ventajoso tener un inhibidor de Plk1 que pudiera administrarse por vía oral.

La presente invención proporciona compuestos nuevos de imidazolidinonil aminopirimidina que se cree que tienen un uso clínico para el tratamiento del cáncer a través de la inhibición de Plk1. Se cree que ciertos de estos compuestos tienen una potencia mejorada sobre compuestos desvelados en el documento WO 06/066172. Adicionalmente, se cree que ciertos de estos compuestos tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas sobre BI-2536. Además, debido a la biodisponibilidad oral de los compuestos de la presente invención que se ensayaron, se cree que ciertos de estos compuestos pueden administrarse por vía oral. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 es hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, halo, metilo, fluorometilo, alcoxi C1-C2, amino o

metilamino;

R2 es hidrógeno, halo o ciano;

R3 es hidrógeno o halo;

con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea hidrógeno; y

R4 es hidrógeno, halo o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente solicitud desvela un procedimiento para tratar el cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cánceres no microcítico de pulmón, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovarios, de endometrio, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma tiroideo, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin en un mamífero que comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la preparación de un medicamento. Adicionalmente, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en mamíferos, seleccionado entre el grupo que consiste en cánceres no microcítico de pulmón, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovarios, de endometrio, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma tiroideo, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica adaptada para el tratamiento de cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en cánceres no microcítico de pulmón, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de la piel, de mama, de ovarios, de endometrio, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma tiroideo, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también proporciona compuestos de Fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, metilo, alcoxi C1-C2, amino o metilamino; R2 es hidrógeno, halo o ciano; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno, halo o metilo; con la condición de que al menos dos de R1, R2, R3 y R4 sean hidrógeno; R5 es hidrógeno, halo o metilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

20 Los términos químicos generales de las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término "alcoxi (C1-C2)" significa metoxi y etoxi. El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo.

Se entenderá por el lector experto que la mayor parte de, o todos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales. Los compuestos de la presente invención son 25 aminas, y por consiguiente reaccionan con cualquiera de diversos ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, y col., HANDBOOK OF

PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts, " Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, Nº 1, Enero de 1977.

Se prefieren compuestos de Fórmula I en la que:

a) R1 es hidrógeno o metilo;

b) R2 es hidrógeno o halo;

c) R3 es hidrógeno o halo;

d) R4 es halo;

e) R4 es metilo;

f) R4 es hidrógeno;

g) R1 es hidrógeno, R2 es cloro, R3 es hidrógeno, y R4 es hidrógeno;

h) R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor, y R4 es flúor; e

i) R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es flúor, y R4 es metilo; ESQUEMAS

El experto apreciará que no todos los sustituyentes en los compuestos de la presente invención tolerarán ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente en la síntesis, o pueden protegerse y después desprotonarse cuando sea necesario o se desee. El experto apreciará que los grupos protectores pueden retirarse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar grupos protectores de nitrógeno y oxígeno son bien conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley y Sons, Nueva York, Capítulo 7 (1999). Además, el experto apreciará que, en muchas circunstancias, el orden en el que se introducen los restos no es crucial. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de la presente invención puede depender del compuesto particular que se sintetice, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de los restos sustituidos.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse realizando al menos dos variantes que se analizan a continuación. En los esquemas que se muestran a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente, y los reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica. En el Esquema 2, Y es halo...

1. Un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, halo, metilo, fluorometilo, alcoxi C1-C2, amino o metilamino; R2 es hidrógeno, halo o ciano: R3 es hidrógeno o halo;

10 con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea hidrógeno: y R4 es hidrógeno, halo o metilo: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: R1

15 es hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, cloro, flúor, metilo, fluorometilo, alcoxi C1-C2, amino o metilamino; R2 es hidrógeno, flúor o ciano: R3 es hidrógeno, cloro o flúor; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea hidrógeno; y

20 R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: R1 es hidrógeno, metilo o fluorometilo; R2 es hidrógeno o flúor; R3 es hidrógeno cloro o flúor; con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 sea hidrógeno; y R4 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es halo, R2 es hidrógeno, R3 es halo y R4 es halo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en: 1-(2-{4-[7-(2-Cloro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-il(amino}etil)imidazolidin-2ºna, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-metilpiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-metilpirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Fluoro-5-metilpiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino]etil)imidazolidin-2-ona, 1-{2-[5-Metil-4-(7-piridin-4-il-benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2ºna, 1-(2-{5-Cloro-4-[7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-{2-[5-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino]-etil}imidazolidin-2ºna, 1-(2-{4-[7-(3-Etoxipiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-(5-fluoro-4-(7-(3-hidroxipiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Cloro-5-etoxipiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(3-metoxipiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-(5-Cloro-4-(7-(piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)etil)imidazolidin-2ºna, 1-(2-{5-Cloro-4-[7-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Cloro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Cloro-4-[7-(2-cloro-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2

ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-Cloro-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2-Cloro-5-fluoropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(3-Cloro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(3-metilpiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-Cloro-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-metilpirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(2,5-Dicloropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoropiridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(5-Cloro-2-fluoro-piridin-4-il)-benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 4-(2-(2-(2-(2-Oxoimidazolidin-1-il)etilamino)pirimidin-4-il)benzo[b]tiofen-7il)picolinonitrilo, 1-(2-{4-[7-(3-Amino-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-fluoropirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(3-Metilamino-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(3-Amino-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]-5-metilpirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(3-Amino-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2-ilamino}etil)imidazolidin-2ºna, 1-(2-{4-[7-(5-Amino-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etilimidazolidin-2-ona, 1-(2-{4-[7-(3-Amino-2-fluoropiridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona, 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-hidroximetil-piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil)imidazolidin-2-ona y 1-(2-{5-Fluoro-4-[7-(2-fluoro-5-(fluorometil)piridin-4-il)benzo[b]tiofen-2-il]pirimidin-2ilamino}etil) imidazolidin-2-ona: o una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1

5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o 5 excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer seleccionado entre grupo que consiste en cánceres no microcítico de pulmón, orofaríngeo, esofágico, gástrico, melanoma, carcinoma epidermoide de piel, de mama, de ovarios, de endometrio, colorrectal, neuroglioma, glioblastoma, carcinoma tiroideo, cervical, pancreático, de próstata, hepatoblastoma y linfoma no Hodgkin en un mamífero.