COMPUESTOS CICLOPENTENO SUSTITUIDOS.

Compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula general I, **(Ver fórmula)** R 1 representa un grupo fenilo,

en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado (fusionado) con un sistema de anillo monocíclico, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo; R 2 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH2; R 3 representa un grupo -NR 4 R 5 o un grupo -NR 6 R 7 ; R 4 y R 5 , iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que los dos grupos R 4 y R 5 no sean hidrógeno al mismo tiempo; R 6 y R 7 , junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocíclico saturado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo; A representa un grupo -C(=O) o un grupo -C(H)(R 8 ), R 8 representa un grupo -OH o un grupo -O-(C=O)-R 9 ; R 9 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada; en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes

Compuestos ciclopenteno sustituidos.

La presente invención se refiere a compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula general I, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y también a la utilización de dichos compuestos para la producción de medicamentos.

El neuropéptido a-CGRP (a-Calcitonin Gene-Related Peptide - péptido relacionado con el gen de la a-calcitonina), que consiste en 37 aminoácidos, se forma mediante empalme alternativo del gen de la calcitonina. También se conoce otro CGRP, el ß-CGRP, que presenta una alta analogía de secuencia con el a-CGRP, pero que se transcribe a partir de otro gen.

Estos neuropéptidos se almacenan o liberan en las terminaciones nerviosas del sistema nervioso central y periférico y desarrollan su efecto fisiológico a través de la unión a receptores específicos acoplados a la proteína G, los denominados receptores CGRP. Estos receptores CGRP, de los cuales se conocen diferentes subtipos como CGRP1 y CGRP2, están localizados en la superficie celular de diferentes tejidos, por ejemplo en células musculares, células glandulares, células epiteliales o células neuronales.

Correspondientemente a la amplia distribución de los receptores CGRP en tejidos de diferente especialización, el sistema de receptores peptídicos CGRP tiene una importancia esencial en numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, por ejemplo en procesos del sistema cardiovascular, el sistema nervioso central y/o periférico, el sistema respiratorio o el sistema endocrino. Por ejemplo, en pacientes con migraña aguda o cefalea histamínica se observa una concentración elevada del neuropéptido CGRP en plasma en comparación con un grupo de personas sanas.

Por ello, la regulación de los receptores CGRP, en particular la inhibición de los receptores CGRP con ayuda de un antagonista específico de los receptores, constituye un punto de partida para el éxito de la terapia de trastornos y enfermedades relacionados con el sistema de receptores de los ligandos CGRP.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en proponer nuevos compuestos que fueran adecuados en particular como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Preferentemente, estos compuestos han de ser adecuados para la regulación de los receptores CGRP, en particular como antagonistas para la inhibición de los receptores CGRP. También preferentemente, estos compuestos han de ser adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades en los que interviene, al menos en parte, el receptor CGRP, preferentemente el receptor CGRP-1, para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor agudo, crónico, inflamatorio crónico y/o dolor visceral, cefalea histamínica, trastornos neurovasculares, migraña, preferentemente migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica o migraña complicada, inflamaciones, preferentemente neumonías, asma, artritis, hipertonía, hipotonía, taquicardia, diabetes mellitus no insulinodependiente, enfermedades cardiovasculares, dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente lesiones cutáneas provocadas por calor y/o radiación, de forma especialmente preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras solares, rinitis alérgica, enfermedades que van acompañadas de una vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis, sofocos menopáusicos o tolerancia a los opioides, preferentemente tolerancia a la morfina.

Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos ciclopenteno sustituidos según la invención de la siguiente fórmula general I presentan una alta afinidad por el receptor CGRP y son adecuados como antagonistas, en particular para la inhibición del receptor CGRP, preferentemente del receptor CGRP1.

En el estado actual de la técnica se conocen compuestos ciclopenteno sustituidos (WO 2004/002420) y también compuestos sustituidos que presentan afinidad por el receptor CGRP (US 5,700,816) o por COX-2 (receptor de la ciclooxigenasa-2) (WO 97/28121). También se conocen compuestos adecuados para el tratamiento de la diabetes (WO 01/56382).

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula general I,

donde

R¹        representa un grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado (fusionado) con un sistema de anillo monocíclico, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo;

R²        representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH₂;

R³        representa un grupo -NR⁴R⁵ o un grupo -NR⁶R⁷;

R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que los dos grupos R⁴ y R⁵ no sean hidrógeno al mismo tiempo;

R⁶ y R⁷, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocíclico saturado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo;

A        representa un grupo -C(=O) o un grupo -C(H)(R⁸),

R⁸        representa un grupo -OH o un grupo -O-(C=O)-R⁹;

R⁹        representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada;

en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

En el sentido de la presente invención, por "sistema de anillo monocíclico" se entienden grupos hidrocarburo monocíclicos saturados, insaturados o aromáticos. En caso dado, el sistema de anillo monocíclico también puede presentar uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2 ó 3, como miembros de anillo, los cuales pueden ser iguales o diferentes y preferentemente se seleccionan, en cada caso, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el sistema de anillo presenta 5 ó 6 miembros.

Cuando R¹ representa un grupo fenilo sustituido como mínimo de forma simple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, y/o presenta un sistema de anillo monocíclico sustituido como mínimo de forma simple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo, preferentemente los sustituyentes correspondientes se seleccionan, en cada caso independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en halógeno, OH, CF₃, CF₂H, CFH₂, un grupo alquilo(C_1-4) lineal o ramificado, -SO₂R^A, siendo R^A igual a un grupo NH₂ o un grupo alquilo(C_1-4) lineal o ramificado, y OR^B, siendo R^B igual a un grupo alquilo(C_1-4) lineal o ramificado; de forma especialmente preferente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, OH, CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, SO₂NH₂ y SO₂CH₃; de forma totalmente preferente de entre el grupo consistente en F, Cl, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, OH, CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃ y SO₂CH₃.

Cuando los grupos R⁶ y R⁷, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo,...

1. Compuestos ciclopenteno sustituidos de fórmula general I,

donde

R¹ representa un grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado (fusionado) con un sistema de anillo monocíclico, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo;

R² representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH₂;

R³ representa un grupo -NR⁴R⁵ o un grupo -NR⁶R⁷;

R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, con la condición de que los dos grupos R⁴ y R⁵ no sean hidrógeno al mismo tiempo;

R⁶ y R⁷, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocíclico saturado, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo;

A representa un grupo -C(=O) o un grupo -C(H)(R⁸),

R⁸ representa un grupo -OH o un grupo -O-(C=O)-R⁹;

R⁹ representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada;

en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R¹ representa un grupo fenilo, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, saturado, insaturado o aromático, que en caso dado presenta un heteroátomo como miembro de anillo, preferentemente representa un grupo fenilo, naftilo o benzo[1,3]-dioxol, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R² representa un grupo alquilo(C_1-6) de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH₂, preferentemente un grupo alquilo(C_1-4) de cadena lineal o ramificada o un grupo -NH₂, de forma especialmente preferente un grupo metilo, etilo o un grupo NH₂, de forma totalmente preferente un grupo metilo.

4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R⁴ y R⁵, iguales o diferentes, representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo(C_1-6) de cadena lineal o ramificada, preferentemente representan en cada caso hidrógeno o un grupo alquilo(C_1-4) de cadena lineal o ramificada, de forma especialmente preferente representan en cada caso hidrógeno, un grupo metilo o etilo, de forma totalmente preferente los dos representan al mismo tiempo un grupo metilo.

5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R⁶ y R⁷, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro d anillo, preferentemente forman un anillo pirrolidina, piperidina, hexametilenimina o morfolina, en caso dado sustituido como mínimo de forma simple.

6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque A representa un grupo -C(=O).

7. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R⁹ representa un grupo alquilo(C_1-6) de cadena lineal o ramificada, preferentemente un grupo alquilo(C_1-4) de cadena lineal o ramificada, de forma especialmente preferente un grupo metilo.

8. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque

R¹ representa un grupo fenilo, naftilo o benzo[1,3]dioxolilo, en cada caso no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; isobutilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; n-propiloxi; isopropiloxi; n-butiloxi; sec-butiloxi; isobutiloxi; terc-butiloxi; -SO₂-metilo; -SO₂-etilo; -SO₂-n-propilo; -SO₂-isopropilo; -SO₂-n-butilo; -SO₂-sec-butilo; -SO₂-isobutilo; -SO₂-terc-butilo y -SO₂-NH₂;

R² representa un grupo metilo o un grupo -NH₂;

R³ representa un grupo -NR⁴R⁵;

R⁴ y R⁵ representan en cada caso un grupo metilo;

A representa un grupo C(=O) o un grupo C(H)(R⁸);

R⁸ representa un grupo OH o un grupo -O-(C=O)-R⁹;

R⁹ representa un grupo metilo o etilo;

en cada caso opcionalmente en forma de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de las sales correspondientes, o en cada caso en forma de los solvatos correspondientes.

9. Compuestos según la reivindicación 8, caracterizados porque R¹ representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en 2-fluorofenilo; 3-fluorofenilo; 4-fluorofenilo; 2-clorofenilo; 3-clorofenilo; 4-clorofenilo; 2-bromofenilo; 3-bromofenilo; 4-bromofenilo; 3,5-difluorofenilo; 3,5-diclorofenilo; 3,5-dibromofenilo; 2-trifluorometilfenilo; 3-trifluorometilfenilo; 4-trifluorometilfenilo; 4-fluor-3-metilfenilo; o-tolilo; m-tolilo; p-tolilo; 2-etilfenilo; 3-etilfenilo; 4-etilfenilo; 2-isopropilfenilo; 3-isopropilfenilo; 4-isopropilfenilo; 2-terc-butilfenilo; 3-terc-butilfenilo; 4-terc-butilfenilo; 3,4-dimetilfenilo; 2-hidroxifenilo; 3-hidroxifenilo; 4-hidroxifenilo; 2-metoxifenilo; 3-metoxifenilo; 4-metoxifenilo; 2-etoxifenilo; 3-etoxifenilo; 4-etoxifenilo; 2-metanosulfonilfenilo; 3-metanosulfonilfenilo; 4-metanosulfonilfenilo; benzo[1,3]dioxo-5-ilo; naft-1-ilo y naft-2-ilo.

10. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionados de entre el grupo consistente en

2-(3,5-difluorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(3-hidroxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(3-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

2-(3-clorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-p-tolilciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(4-metoxifenil)ciclopent-2-enona,

2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)ciclopent-2-enona,

2-(3,5-diclorofenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-(3-metoxifenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(4-fluor-3-metilfenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)ciclopent-2-enona,

2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(3-etoxifenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2,3-bis(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-naft-2-ilciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(3,4-dimetilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

5-dimetilaminometil-2-(3-isopropilfenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enona,

2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)ciclopent-2-enol,

acetato de 2-(4-terc-butilfenil)-5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonil-fenil)-ciclopent-2-enilo,

5-dimetilaminometil-3-(4-metanosulfonilfenil)-2-m-tolilciclopent-2-enol,

y en cada caso las sales correspondientes, preferentemente los clorhidratos, y en cada caso los solvatos correspondientes, preferentemente los hidratos.

11. Procedimiento para la preparación de los compuestos ciclopenteno sustituidos según las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como mínimo un compuesto de fórmula general II

en la que R¹ y R² tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10,

se somete a reacción con formaldehído y/o paraformaldehído y como mínimo un compuesto amina sustituido de fórmula general IIIa

en la que R⁴ y R⁵ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10,

o con como mínimo un compuesto amina sustituido de fórmula general IIIb,

en la que R⁶ y R⁷ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10,

o se somete a reacción con como mínimo un compuesto metilenimonio de fórmula general IVa

en la que R⁴ y R⁵ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10 y Z representa un átomo de cloro, bromo o yodo,

o con como mínimo un compuesto metilenimonio de fórmula general IVb,

en la que R⁶ y R⁷ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10 y Z representa un átomo de cloro, bromo o yodo,

para obtener un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 10 en el que R¹ a R³ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10 y A representa un grupo -(C=O), que en caso dado se purifica, en caso dado se aísla y en caso dado se somete a reacción con como mínimo un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 10 en el que R¹ a R³ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10 y A representa un grupo C(H)(R⁸) y R⁸ representa un grupo hidroxilo, que en caso dado se purifica y en caso dado se aísla,

y en caso dado este compuesto se somete a reacción con un reactivo de esterificación para obtener un compuesto de fórmula general I en el que R¹ a R³ tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1-10, A representa un grupo C(H)(R⁸) y R⁸ representa un grupo -O(C=O)-R⁹, teniendo R⁹ el significado indicado en las reivindicaciones 1-10, y este compuesto en caso dado se purifica y en caso dado se aísla.

12. Medicamento que contiene como mínimo un compuesto ciclopenteno según las reivindicaciones 1 a 10 y en caso dado también como mínimo otro principio activo farmacológico y en caso dado una o más sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.

13. Medicamento según la reivindicación 12, caracterizado porque el principio activo farmacológico adicional se selecciona de entre el grupo consistente en antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), triptanos y alcaloides del ergot.

14. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque el antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de entre el grupo consistente en ácido acetilsalicílico, naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno, cetoprofeno, piroxicam, diflunisal, indometacina, tolmetina y celecoxib.

15. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque el triptano se selecciona de entre el grupo consistente en sumatriptán, eletriptán, rizatriptán, zolmitriptán y naratriptán.

16. Medicamento según la reivindicación 13, caracterizado porque el alcaloide del ergot se presenta en forma de ergotamina y dihidroergotamina.

17. Medicamento según una o más de las reivindicaciones 12-16 para la regulación de los receptores CGRP, preferentemente para la regulación de los receptores CGRP1, para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades en los que interviene el receptor CGRP, preferentemente el receptor CGRP-1, para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio crónico o dolor visceral, cefalea histamínica, trastornos neurovasculares, migraña, preferentemente migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica o migraña complicada, inflamaciones, preferentemente neumonías, asma, artritis, hipertonía, hipotonía, taquicardia, diabetes mellitus no insulinodependiente, enfermedades cardiovasculares, dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente lesiones cutáneas provocadas por calor y/o radiación, de forma especialmente preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras solares, rinitis alérgica, enfermedades que van acompañadas de una vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis, sofocos menopáusicos o tolerancia a los opioides, preferentemente tolerancia a la morfina.

18. Utilización de como mínimo un compuesto según las reivindicaciones 1 a 10 para producir un medicamento para la regulación de los receptores CGRP, en particular para la regulación de los receptores CGRP1.

19. Utilización de como mínimo un compuesto según las reivindicaciones 1 a 10 para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades en los que interviene el receptor CGRP, preferentemente el receptor CGRP-1.

20. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio crónico o dolor visceral.

21. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la cefalea histamínica.

22. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos neurovasculares.

23. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la migraña, preferentemente migraña con aura, migraña sin aura, migraña simple, migraña clásica o migraña complicada.

24. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de inflamaciones, preferentemente neumonías.

25. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento del asma.

26. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la artritis.

27. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertonía.

28. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la hipotonía.

29. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la taquicardia.

30. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente.

31. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

32. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de dermatosis y/o lesiones cutáneas, preferentemente lesiones cutáneas provocadas por calor y/o radiación, de forma especialmente preferente lesiones cutáneas provocadas por quemaduras solares.

33. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de la rinitis alérgica.

34. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de una vasodilatación excesiva, preferentemente shock o sepsis.

35. Utilización según la reivindicación 19 para la profilaxis y/o el tratamiento de sofocos menopáusicos.

36. Utilización según la reivindicación 19 para reducir la tolerancia a los opioides, preferentemente la tolerancia a la morfina.