COMPUESTO 2-AMINOARILOXAZOLES COMO INHIBIDORES DE TIROSINAS QUINASAS.

Un compuesto de Fórmula I:

Compuesto 2-aminoariloxazoles como inhibidores de tirosonas quinasas.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados entre 2-aminoariloxazoles que selectivamente modulan, regulan y/o inhiben la transducción de señales mediadas por determinadas tirosinas quinasas nativas y/o mutantes implicadas en una serie de enfermedades humanas y animales como los trastornos de proliferación celular, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más particularmente, esos compuestos son potentes y selectivos inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3 y/o Flt-3.

Las tirosinas quinasas son proteínas de tipo receptor o no receptor, que transfieren el fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina de las proteínas, con lo cual activan o desactivan los trayectos de transducción de las señales. Se sabe que estas proteínas intervienen en numerosos mecanismos celulares, que si resultan alterados provocan trastornos como la proliferación y la migración celular anormal, así como inflamación.

Hasta la fecha se conoce la existencia de aproximadamente 58 tirosinas quinasas receptoras. Se incluyen las bien conocidas receptoras del VEGF (Kim et al, Nature 362, pp. 841-844, 1993), los receptores PDGF, c-kit, Flt3 y la familia FLK. Estos receptores pueden transmitir las señales a otras tirosinas quinasas, incluidas Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc.

Entre los receptores de la tirosina quinasa, el c-kit es de especial interés. En realidad, el c-kit es un receptor clave que activa los mastocitos, que han demostrado estar directa o indirectamente implicados en numerosas patologías según las Solicitudes de Licencia registradas WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106 y IB2004/000907, así como la US 60/495.088.

Se descubrió que los mastocitos presentes en tejidos de pacientes están implicados en o contribuyen a la génesis de enfermedades como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias de los intestinos (IBD)), enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como los tumores sólidos, leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias, cistitis intersticial, mastocitosis, enfermedades de reacción de injerto contra huésped, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y enfermedades del SNC. En esas enfermedades se ha demostrado que los mastocitos participan en la destrucción de los tejidos mediante la liberación de un cóctel de diferentes proteasas y mediadores como la histamina, las proteasas neutras, los. mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y varias citoqulnas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-á, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 y IFN-tilde{a}).

Es receptor de c-kit también puede activarse constitutivamente mediante mutaciones que provocan proliferación celular anormal y desarrollo de enfermedades como mastocitosis (mutación D816V) y diversos cánceres como el GIST (c-kitÄ27; una supresión yuxtamembrana).

Además, del 60% al 70% de pacientes que presentan AML tienen blastos que expresan el c-kit, el receptor del factor de células madre (SFC) (Broudy. 1997). El SCF estimula el desarrollo de progenitores hematopoyéticos y actúa como un factor de supervivencia para los blastos de AML. En algunos casos (1 a 20%) de AML. se ha descrito una mutación en un residuo conservado del dominio quinasa (Kit816) que produjo una activación constitutiva del c-kit (Beghini et al, 2000; Longtey et al., 2001). Este aumento de la mutación funcional (Asp a sustitución Val/Tir) se ha identificado en líneas celulares de mastocitos leucémicos y en muestras obtenidas de pacientes con mastocitosis (Longley et al. 1996).

Hemos estudiado aproximadamente 300 pacientes afectados de mastocitosis sistémica y hemos demostrado que la mutación en Kit816 se expresó en alrededor del 60% de casos. A este respecto, hemos registrado la IB 2004/000907 que se relaciona con es tratamiento específico de tas diferentes formas de mastocitosis dependiendo de la presencia o ausencia de la mutación en Kit816.

A la vista de lo anterior, hemos propuesto elegir como objetivo al c-kit para reducir a los mastocitos responsables de esos trastornos.

Además, del 60 al 80% de los blastos de AML expresa un receptor similar Flt-3, el receptor para el ligando Flt-3 y en un elevado porcentaje de ALL. El ligando y el receptor fueron identificados por Hannum et al., 1994 y Rosnet et al., 1991. Como el c-Kit, el Flt-3 actúa como mediador en la diferenciación y proliferación de las células madre hematopoyéticas normales y en las señales de proliferación y supervivencia en los blastos de AML. Aunque el Flt-3 se expresa más comúnmente en la forma de tipo nativo (salvaje), el clon leucémico del 30 al 35% de pacientes con AML (Nakao et al., 1996) expresa una forma mutada de Flt-3 que contiene una Duplicación Interna en Tándem (Flt3lTD) de la secuencia de codificación del dominio yuxtamembrana. Esta mutación provoca la activación constitutiva del receptor y el crecimiento autónomo de citoquinas independientes. También se ha informado que una cohorte de pacientes de AML (~7%) contiene mutaciones en el bucle de activación de Flt-3 en la posición de aminoácido Asp835 (FLT-3835) (Yamamoto et al., 2001). Esta mutación se produce en la posición correspondiente en el c-kit (Kit816) descrita anteriormente, llevando a las quinasas a adoptar una configuración activada. También se ha informado de mutaciones Flt-3 en una frecuencia del 15% en AML secundario y puede estar asociada al avance de la enfermedad o a la recidiva de AML.

Aquí proponemos por primera vez inhibidores de Flt-3lTD para el tratamiento, por ejemplo, del 30 al 35% de pacientes con AML que presentan esta mutación.

Entre nuestros compuestos, también hemos descubierto inhibidores de FGFR3 que es responsable de varios cánceres letales.

Se han descrito muchos compuestos diferentes como inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, los compuestos de arilo bis monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (WO 92/20642), derivados de vinileno-azaindol (WO 94/14808) y 1-ciciopropil1-4-piridil-quinolonas (US 5.330.992), compuestos de estirilo (US 5.217.999), compuestos de piridilo sustituido con un estirilo (US 5.302.606), selenoindoles y selenidas (WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (WO 92/21660), compuestos de ácido bencilfosfónico (WO 91/15495), derivados de pirimidina (US 5.521.184 y WO 99/03854), derivados de indolinona e indolinonas sustituidas con pirrol (US 5.792.783, EP 934 931, US 5.834.504, US 5.883.116, US 5.883.113, US 5.886.020, WO 96/40116 y WO 00/38519), así como compuestos de arilo bis monocíclicos, bicíclicos y de heteroarilo (EP 584 222, US 5.656.643 y WO 92/20642), derivados de quinazoiina (EP 602 851, EP 520 722, US 3.772.295 y US 4.343.940) y quinazoiina arilo y heteroarilo (US 5.721.237, US 5.714.493, US 5.710.158 y WO 95/15758).

En US 6.596.747 se describen N-{2-[2-(3-Acetilamino-fenilamino)-oxazol-5-il]-bensil}-2 amino-N-metil-acetamida y 3-[5-(2-{[2-amino-acetil)-metil-amino]-metil}-fenil)-oxazol-2-ilamino]-N-metil-benzamida.

Otros compuestos de tirosina quinasa se describen en WO 02/45652, EP0949242, US 5.000.775, EP 02542259, WO 2005/000298, WO 2004/032882 y WO 2004/001059, así como en Organic Letters, Vol. 4, nº12, 2002, p 2091-2093, Indian Journal of Chemistry Vol. 20 (B), nº9, 1981, p 827-829 y Journal of the Indian Chemical Society, vol. 58, nº9,1981, p 925-926.

Hay centenares de tirosina quinasas en las células de los mamíferos más o menos proclives a ser moduladas por los compuestos citados anteriormente. El problema es que un inhibidor de la tirosina quinasa debe ser muy específico para una o algunas quinasas a fin de evitar la toxicidad y los efectos secundarios a largo plazo. Ninguno de los inhibidores de la tirosina quinasa conocidos hasta la fecha ofrece una solución a este problema. Además, ninguno de esos compuestos fueron descritos como inhibidores potentes y selectivos del c-kit o del trayecto del c-kit, ni como inhibidores altamente específicos de bcr-abl, FGFR y/o Flt-3.

La presente invención ofrece compuestos potentes y selectivos capaces de inhibir el c-kit de tipo nativo y/o mutado, así como subconjuntos de compuestos inhibidores de c-kit, bcr-abl, FGFR3 y/o Flt-3.

En conexión con la presente invención, hemos descubierto...

1. Un compuesto de Fórmula I:

donde los sustituyentes R1 - R7 y X se definen de la manera siguiente:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en forma de un radical nitrógeno básico; así como trifluorometil, C_1-6alquiloxi, amino, C_1-6alquilamino, di(C_1-6alquil) amino, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi y COR, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico.

R1 es uno de los siguientes:

- un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

- un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_1-6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_1-6alquilamino, di(C_1-6alquíl)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

- un grupo heteroarilo como un grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, teírazolilo, indolilo, benzimidazol, quinolinilo, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono y sustituidos opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, así como trifluorometil, C_1-6alquiloxi, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, C_1-6alquilamino, di(C_1-6alquil)amino y amino, este último sustituyente del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como CO-R, COO-R, CONH-R, SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o

R6 es seleccionado entre:

(i)hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o (ii)un grupo alquilo¹ definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico), así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un grupo arilo¹ definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);

- un grupo alquilo¹;

- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

- trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil¹, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos opcionalmente sustituyentes del nitrógeno en la forma de un radical nitrógeno básico;

- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil¹, aril o heteroaril, o

(iv)un grupo heteroarilo¹ definido como grupo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolil, triazolilo, tetrazolil, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

- un grupo alquilo;

- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

- trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH- alquil¹, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil¹, o

(v)un grupo O-arilo¹, o NH-arilo¹, o O-heteroarilo¹ o NH-heteroarilo¹ (vi)trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil¹, aril o heteroaril.

R7 es seleccionado entre:

(i)hidrógeno, un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), o (ii)un grupo alquilo¹ definido como un grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por uno o más heteroátomos como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno (este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico); así como trifluorometil, carboxil, ciano, nitro, formil; así como CO-R, COO-R, CONH-R. SO2-R y SO2NH-R donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por al menos un heteroátomo, especialmente un halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno, este último opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico; así como un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un grupo arilo¹ definido como fenilo o una variante sustituida del mismo con cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre I, F, Cl o Br);

- un grupo alquilo^1bis que es un grupo alquilo definido como grupo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y sustituido opcionalmente por un heteroátomo como halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I), oxígeno y nitrógeno;

- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

- trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil¹, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil¹, aril o heteroaril, o

(iv)un grupo heteroarilo¹ definido como grupo piridilo, pirimidínilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, benzimidazol y quinolinilo, que adicionalmente puede llevar cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como - halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

- un grupo alquilo¹;

- un grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

- trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil¹, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil¹, o

(v)un grupo O-arilo¹, o NH-arilo¹, o O-heteroarilo¹ o NH-heteroarilo¹ (vi)trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formil, hidroxi, NH-alquil, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico, o (vii)NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a hidrógeno, alquil¹, aril o heteroaril.

X es:

- NR9R10, donde R9 y / o R10 son hidrógeno o:

(i)un grupo alquilo¹, CF3 o (ii)un grupo arilo¹, heteroarilo¹ o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico, o (iii)un CO-R, COO-R, CON-RR' o SO2-R, donde R y R' son un hidrógeno, alquil¹, aril¹ o heteroaril¹, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico;

-CO-NR9R10, donde R9 y/o R10 son hidrógeno o:

(i)un grupo alquilo¹, CF3 o (ii)un grupo arilo¹, heteroarilo¹ o cicloalquilo sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde X es NR9R10, R9 es H y R10 es alquil¹.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II:

Donde Y se selecciona de O y Z corresponde a H, NRaRb, alquil¹, aril¹, O-alquil¹ o O-aril¹ donde Ra y Rb se eligen independientemente entre H, alquil¹, aril¹ o heteroaril¹, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 3 de la fórmula II-1:

Donde R5 = H, Y = O o S y Ra y Rb se eligen independientemente entre H, alquil¹, aril¹ o heteroaril¹, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

5. Un compuesto de Fórmula II-2:

Donde A es arilo¹ o heteroarilo¹ y

donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, aril¹ y heteroaril¹ tiene el significado definido en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de Fórmula II-3:

Donde R es independientemente alquil¹, aril¹ o heteroaril¹ y donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula II-4:

Donde R1, R2, R3, R4, R6, R7 y alquil¹ tienen el significado definido en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de Fórmula I-3:

Donde X es un grupo NHSO2R, R es independientemente alquil¹, aril¹ o heteroaril¹ y donde alquil¹, aril¹, heteroaril¹, R1, R2, R3, R4, R6, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula III:

Donde Y se selecciona entre NRaRb, alquil¹, aril¹ o Ra, donde Ra y Rb se eligen independientemente de H, alquil¹, aril¹ o heteroaril¹, sustituido opcionalmente por un radical nitrógeno básico y donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 seleccionado entre:

• éster metílico del ácido 4-{[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenilamino]metil}-benzoico;

• 4-Metil-N1-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

• 4-Metil-N1-(5-fenil-oxazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

• 4-Metil-N1-(5-fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

• N1 -Benzooxazol-2-il-4-metil-N3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-il)-benceno-1,3-diamina;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• 2-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• 2-Etoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• 3-Metoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida;

• 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-p-tolil-urea;

• 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

• 1-(4-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

• 1-(2-Fluoro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

• 1-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)-urea;

• 1-(4-Cloro-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-urea;

• 1-[4-Metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-(3-trifluorometilfenil)-urea;

• 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;

• 1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;

• éster etílico del ácido (2-{2-Metil-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]-fenilamino}-oxazol-5-il)-acético;

• 1-Bencil-3-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tiourea;

• 4-(4-Metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• Dimetilamino-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• Bromo-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• 4-(3-Dimetilamino-propilamino)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]3-trifluorometil-ben- zamida;

• N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida del ácido 1HIndol-6-carboxílico;

• 3-Isopropoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• 3,5-Dimetoxi-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• N-[3-(5-Piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• 3-Fluoro-4-(4-metil-piperacín-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• N-[4-Fluoro-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-tereftalamida;

• 5-Metil-isoxazol-4-ácido carboxílico [4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida;

• 4-Ciano-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-isonicotinamida;

• N-[4-Metil-3-(4-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida;

• Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico;

• Éster isobutílico del ácido (5-lsobutoxicarbonilamino-2-metil-fenil)-(5-piridín-3-il-oxazol-2-il)-carbámico;

• Éster isobutílico del ácido [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-carbámico;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-m-tolil-acetamida;

• 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metoxi-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• 2-(2)4-Difluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-fenil-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• 2-(3-Bromo-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-2-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• 3-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-propionamida;

• 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• N-{3-[5-(4-Ciano-fenil)-oxazol-2-ilamino]-4-metil-fenil}-2-(2,4-difluorofenil)-acetamida;

• 4-Metil-ácido pentanoico [4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-amida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-piperacín-1-il-acetamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-piperacín-1-il-propionamida;

• 2-(2,6-Dicloro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-3-pirrolidín-1-il-propioamida;

• N-[4-Metoxi-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-2-(4-trifluorometilfenil)-acetamida;

• 2-(4-Fluoro-fenil)-N-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida;

• N-[4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-C-fenil-metanosulfonamida;

• N-(4-Ciano fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• N-(3-Dimetilamino-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• N-(2-Dimetilamino-etil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• N-( 3-Cloro fenil)-4-metil-3-(5-piridín-3-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• N-Bencil-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• N-(4-Metoxi-bencil)-4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-benzamida;

• [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-morfolín-4-il-metanona;

• [4-Metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-piperacín-1-il-metanona;

• N-(4-Fluoro-fenil)-2-[4-metil-3-(5-piridín-4-il-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida.

11. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, donde R6 es hidrógeno y R7 es piridil, que puede llevar adicionalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como

- halógeno (seleccionado entre F, Cl, Br o I);

- un grupo alquilo¹;

- un grupo arilo¹;

- trifluorometil, O-alquil¹, carboxil, ciano, nitro, formyl, hydroxy, NH-alquil, N(alquil¹)(alquil¹) y amino, estos últimos sustituyentes del nitrógeno opcionalmente en la forma de un radical nitrógeno básico;

- NHCO-R o NHCOO-R o NHCONH-R o NHSO2-R o NHSO2NH-R o CO-R o COO-R o CONH-R o SO2-R o SO2NH-R donde R corresponde a un grupo hidrógeno, alquilo¹ o arilo¹.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13 formulada como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas y suspensiones.

15. Una composición cosmética para uso tópico que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11.

16. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento.

17. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades neoplásicas como mastocitosis, mastocitoma canino, tumores sólidos, tumor estromal gastrointestinal humano ("GIST"), cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielogenosa crónica, mieloma 414, carcinomas colorrectales, carcinomas gástricos, tumores estromales gastrointestinales, cánceres testiculares, glioblastomas, astrocitomas, cáncer de vejiga y cáncer de las vías respiratorias.

18. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades alérgicas como asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrosante cutánea, e inflamación de la piel por picadura de insectos e infección causada por parásitos hematófagos.

19. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras dolencias artríticas.

20. Uso de un compuesto según una de la reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide y poliartritis, escleroderma local y sistémico, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular y enteropatía autoinmune, así como glomerulonefritis proliferativa.

21. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de la reacción injerto contra huésped o rechazo del injerto en cualquier trasplante de órgano, incluido riñón, páncreas, hígado, corazón, pulmón y médula ósea.