COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE UN AGENTE HIPNOTICO SEDANTE DE ACCION CORTA.

Composición farmacéutica que comprende: éster propílico del ácido [4-[(N,

N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético; un solvente inmiscible en agua; un emulsionante; un modificador de tonicidad; entre 0,05% y 0,2% en peso de histidina; y agua, en la que el pH de la composición es superior a 7; y en la que la composición comprende además opcionalmente un conservante

Composiciones farmacéuticas de un agente hipnótico sedante de acción corta.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas de un compuesto éster de ácido fenilacético sustituido que resulta útil como agente hipnótico sedante de acción corta para la anestesia y la sedación. Las composiciones farmacéuticas son formulaciones de emulsión lipídica adecuadas para la administración mediante inyección.

Antecedentes de la invención

Los agentes hipnóticos sedantes son muy utilizados para la inducción y el mantenimiento de anestesia general, para la sedación durante los procedimientos quirúrgico o de diagnóstico y para la sedación de los pacientes en la unidad de cuidados intensivos. La solicitud de patente US nº 10/350.624 describe el éster nuevo del ácido fenilacético: éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético.

como agente hipnótico sedante de acción corta útil. De entre varias propiedades, se espera el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético responda farmacocinéticamente, lo que proporciona una duración de acción más corta y más previsible que otros agentes hipnóticos sedantes.

Los agentes para la sedación y la anestesia se administran frecuentemente mediante inyección, una forma de administración para la cual los agentes deben formularse en un medio acuoso. Sin embargo, el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético, es un compuesto oleaginoso, que es muy poco, si lo es, soluble en un medio acuoso. La preparación de los compuestos medicinales poco solubles para la administración endovenosa ha sido el tema de un número considerable de investigaciones, pero sigue siendo un desafío significativo en el desarrollo de agentes terapéuticos nuevos. Por ejemplo, la patente US nº 4.711.902 da a conocer unos determinados compuestos medicinales poco solubles que se pueden formular como emulsiones de lípidos que utilizan unos ésteres de ácidos grasos de cadena media como solvente lipídico. El propofol, 2,6-diisopropilfenol, es otro agente oleaginoso utilizado para la sedación y la anestesia. Actualmente, el propofol está disponible comercialmente en USA en AstraZeneca como Diprivan® emulsión inyectable a una concentración al 1% en una emulsión que contiene aceite de soja.

Cuanto más baja es la concentración del fármaco, mayor es la proporción de solvente lipídico a fármaco, y por consiguiente mayor es la cantidad de lípidos proporcionados al paciente, con un riesgo existente de hiperlipidemia, para producir el mismo efecto terapéutico. Resultaría deseable proporcionar una formulación de éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético para inyección a una concentración de fármaco suficientemente elevada que utiliza los ingredientes adecuados para la administración por inyección. Además, para la utilización en la práctica, sería deseable, que el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético sea suficientemente estable para permitir el almacenamiento.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona unas composiciones farmacéuticas de éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético como emulsiones de lípidos. Las composiciones comprenden éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético; un solvente inmiscible en agua; un emulsionante; un modificador de la tonicidad; un agente tampón del pH; y agua; en la que la composición presenta un pH superior a aproximadamente 7 y en la que el agente tampón del pH es histidina que está presente en un porcentaje en peso de entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 0,2%. Además, las composiciones comprenden un agente estabilizador opcional y un conservante opcional. Además, las composiciones se preparan mediante la adición de una base, si es necesario, para ajustar el pH.

La inclusión de histidina como agente tampón del pH ha evidenciado que incrementa la estabilidad de las emulsiones de la invención. Especialmente la inclusión de histidina ha demostrado que estabiliza el pH, la composición química, y el tamaño de partícula de las emulsiones presentes.

En una forma de realización, el solvente inmiscible en agua es aceite de soja, el emulsionante es lecitina, y el modificador de tonicidad es el glicerol. En esta forma de realización, el ácido oleico está presente como agente estabilizador, el conservante, si está presente, es ácido etilenodiaminotetraacético, el pH se ajusta con NaOH. Una composición específica comprende entre aproximadamente 2% y aproximadamente 5% en peso de éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético, entre aproximadamente 15% y aproximadamente 22% en peso de aceite de soja, de entre aproximadamente 1,2% y aproximadamente 2,6% en peso de lecitina, aproximadamente 1,9% y aproximadamente 2,8% en peso de glicerol, aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,1% en peso de ácido oleico, aproximadamente 0,5% y aproximadamente 0,2% en peso de histidina, aproximadamente 0% y aproximadamente 0,2% en peso de agua y opcionalmente incluye EDTA, la composición que presenta un pH superior a aproximadamente 7.

La invención proporciona también un procedimiento para la inducción o el mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la invención.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, el procedimiento que comprende la combinación de un emulsionante, un agente estabilizador, un modificador de la tonicidad, histidina en una cantidad suficiente para comprender de entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 0,2% en peso de la composición total, agua y opcionalmente un conservante, para formar una solución de fase acuosa; ajuste del pH de la solución de fase acuosa con una base a un pH a un pH superior a aproximadamente 7; que combina el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético con un solvente inmiscible en agua para formar una mezcla de fase lipídica, adición de una mezcla de fase lipídica a la solución de fase acuosa y la emulsión de la mezcla resultante para formar una composición farmacéutica. En una forma de realización específica del procedimiento, el solvente inmiscible en agua es aceite de soja y el pH se ajusta a entre aproximadamente 7,9 y aproximadamente 8,1.

Descripción detallada de la invención

Cuando se describen las composiciones y procedimientos de la invención, los términos siguientes presentan los significados siguientes, excepto que se indica lo contrario.

El término "agente hipnótico" se refiere generalmente a un compuesto que induce el sueño. Como se utiliza en farmacología, el término "agentes hipnóticos" describe unos agentes utilizados para inducir o mantener la anestesia, la sedación o el sueño.

El término "anestesia" tal como se utiliza en la presente memoria es la pérdida de conocimiento, de sensación, o de conciencia que resulta de la depresión farmacológica de la función nerviosa.

El término "sedación" se define en la presente memoria como el silencio de la excitación mental o la reducción de la función fisiológica mediante la administración de un fármaco.

El término "cantidad eficaz" significa la cantidad que es suficiente para inducir o mantener la anestesia o sedación cuando se administra a un mamífero. La cantidad eficaz variará en función del sujeto y del modo de administración, y puede ser determinada de forma rutinaria por un experto en la materia.

El término "analgésico" significa un compuesto que alivia el dolor mediante la alteración de la percepción de los estímulos nociceptores sin producir anestesia o pérdida de conocimiento.

El término "opioide" significa un narcótico sintético que presenta unas actividades similares al opio (por ejemplo, analgesia) pero que no son derivados del opio.

El término "acción corta" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que responde farmacocinéticamente. Cuando los agentes de acción corta se administran por infusión, los efectos de los agentes cesan bruscamente al...

1. Composición farmacéutica que comprende:

       éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;

       un solvente inmiscible en agua;

       un emulsionante;

       un modificador de tonicidad;

       entre 0,05% y 0,2% en peso de histidina; y

       agua,

en la que el pH de la composición es superior a 7; y en la que la composición comprende además opcionalmente un conservante.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un agente estabilizador.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente estabilizador es el ácido oleico.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el solvente inmiscible en agua es el aceite de soja.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el emulsionante es la lecitina.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el modificador de la tonicidad es el glicerol.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición comprende un conservante, en la que el conservante comprende el ácido etilendiaminotetraacético.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende:

       entre 2% y 5% en peso de éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;

       entre 15% y 22% en peso de aceite de soja;

       entre 1,2% y 2,6% en peso de lecitina;

       entre 1,9% y 2,8% en peso de glicerol;

       entre 0,01% y 0,1% en peso de ácido oleico; y

       entre 0% y 0,2% en peso de ácido etilendiaminotetraacético.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición comprende además un agente terapéutico seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente hipnótico sedante, un analgésico y un agente de parálisis.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición comprende además un analgésico.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el analgésico es un opioide.

12. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, el comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes:

combinar un emulsionante, un modificador de la tonicidad, histidina en una cantidad suficiente para comprender entre 0,05% y 0,2% en peso de la composición, agua, y opcionalmente un agente estabilizador y un conservante para formar una solución de fase acuosa

ajustar el pH de la solución de fase acuosa con una base, si es necesario, a un pH superior a 7;

combinar el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético con un solvente inmiscible en agua para formar una mezcla de fase lipídica; y

añadir la mezcla de fase lipídica a la solución de fase acuosa y emulsionar la mezcla resultante para formar la composición farmacéutica.

13. Procedimiento de estabilización del pH de una emulsión que presenta un pH superior a 7, comprendiendo la emulsión éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético, un solvente inmiscible en agua, y agua, comprendiendo el procedimiento incluir un porcentaje en peso de histidina de entre 0,05% y 0,2% en la emulsión.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en terapia.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en la inducción o el mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.

16. Composición según la reivindicación 15, para la utilización con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado de entre un agente hipnótico sedante, un analgésico, y un agente de parálisis.