Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona,

(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-pierazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

Ciclopropilaminas como moduladores del receptor H₃ de histamina.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con una serie de ciclopropil aminas, con su síntesis y con su utilización para el tratamiento de desórdenes y dolencias en donde se encuentra involucrado el receptor histamínico H₃. Como consecuencia de estas actividades, los compuestos de la presente invención presentarán utilidad terapéutica para el tratamiento de una variedad de desórdenes relacionados con el SNC incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos, la narcolepsia, los desórdenes del sueño, la obesidad, los desórdenes neurodegenerativos, los desórdenes cognitivos y los desórdenes de la hiperactividad.

Antecedentes de la invención

La histamina {2-(imidazol-4-il)etilamina} es una molécula biológicamente activa. La histamina ejerce un efecto fisiológico a través de múltiples receptores acoplados a proteína G distintos. El receptor de la histamina H₃ fue descrito por primera vez como un autoreceptor presináptico en el sistema nervioso central (SNC) (Arrang, J.M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) que controla la síntesis y liberación de la histamina. Ha surgido evidencia que muestra que los receptores H₃ están localizados también presinápticamente como heteroreceptores en neuronas serotonérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, colinérgicas y GABAérgicas (conteniendo ácido gamma-aminobutírico). Estos receptores H₃ han sido también recientemente identificados en tejidos periféricos, tales como el músculo liso vascular. Por consiguiente, existen muchas aplicaciones terapéuticas potenciales para los agonistas, antagonistas y agonistas inversos de H₃. (Véase: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864).

De forma similar, han sido propuestas varias aplicaciones para los antagonistas y agonistas inversos de la histamina H₃, basándose en la farmacología animal y en otros experimentos con conocidos antagonistas de la histamina H₃ (e.g., tioperamida). Éstas incluyen la demencia, la enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), la epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), la narcolepsia -con o sin cataplexia asociada-, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día (EDS), los desórdenes del ritmo circadiano, los desórdenes de sueño/fatiga, la fatiga, la somnolencia asociada a la apnea del sueño, el desequilibrio de sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, el jet lag, la fatiga asociada a la enfermedad de Parkinson, la fatiga asociada a la esclerosis múltiple (EM), la fatiga asociada a la depresión, la fatiga inducida por la quimioterapia, los desórdenes alimentarios (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), el mareo, el vértigo, los desórdenes por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el aprendizaje y la memoria (Barnes, J.C., et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813) y la esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (Véase también: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 y referencias citadas en el mismo). Ha sido reportado que los antagonistas de la histamina H₃ -solos o en combinación con un antagonista de la histamina H₁- son útiles para el tratamiento de respuestas alérgicas de las vías aéreas superiores (Patentes U.S. números 5.217.986, 5.352.707 y 5.869.479). Fue presentado un análisis más reciente de este tema por Tozer y Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patentes 2000, 10, 1045). Para reseñas adicionales véase: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.

Los compuestos de la presente invención muestran su potencialidad ante el receptor humano H₃, conforme es determinado por la unión a receptor con el receptor humano para la histamina H₃ (véase Lovenberg, T.W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). Es especialmente importante a la hora de identificar nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades en humanos el escrutinio utilizando el receptor humano. Los ensayos de unión convencionales, por ejemplo, son determinados utilizando sinaptosomas de rata (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1), 304-310), membranas corticales de rata (West, R.E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38, 610-613) y cerebro de conejillo de indias (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3), 979-986). Únicamente un número limitado de estudios han sido realizados previamente utilizando tejido humano o el receptor humano, pero éstos indican diferencias significativas en la farmacología de los receptores de roedor y primate (West, R.E. et al., Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al., Eur. J. Pharmacol. 2001, 433, 141-150).

Con el fin de conseguir un efecto farmacológico deseado, un compuesto debe mostrar su potencial contra la diana biológica, así como un perfil farmacocinético adecuado. Primeramente, el compuesto debe ser capaz de desplazarse a su lugar de acción, si es en el SNC, precisándose una permeación adecuada de la barrera sangre-cerebro, o en la periferia. La absorción a través de distintas membranas biológicas depende de las propiedades físicas del fármaco (grado de ionización a pH fisiológico, coeficiente de partición, tamaño molecular, entre otros factores). Una vez que es producido el efecto farmacológico deseado, un fármaco debe ser eliminado del organismo a una velocidad adecuada. Donde se da un proceso de eliminación demasiado lento, puede tener lugar una acumulación del fármaco, pudiendo causar efectos secundarios no deseables.

Distintas enfermedades mediadas por H₃ pueden precisar compuestos con claros y distintos perfiles farmacocinéticos. En particular, la administración de un compuesto con una vida media corta proporciona un mayor control en cuanto a la exposición y duración de la acción del fármaco, lo cual puede ser ventajoso a la hora de tratar o prevenir una enfermedad o dolencia determinada. Un compuesto con un perfil optimizado de este tipo permite la utilización de formulaciones, regímenes de dosificación y/o estrategias de administración a la medida, con el fin de conseguir estos resultados. Por ejemplo, un compuesto con un perfil farmacocinético atenuado puede producir un efecto farmacodinámico más corto, el cual puede ser preferible en el tratamiento de ciertos estados de enfermedad. Por el contrario, un compuesto con una vida media larga puede ser preferido para dolencias en las que es deseable una ocupación constante de la diana por el fármaco, sin cambios o únicamente con cambios muy pequeños en la concentración del fármaco.

Han sido descritas diferentes piperazinil benzamidas en la Solicitud de Patente U.S. Publicación nº US-2004-0110746-A1 (10 de junio de 2004).

Las características y ventajas de la invención resultan claras para alguien con un nivel ordinario de conocimientos en este campo. Basándose en esta descripción, incluyendo el sumario, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, una persona con un nivel ordinario de conocimientos en este campo será capaz de realizar las modificaciones y adaptaciones necesarias para las distintas dolencias y utilizaciones.

Son descritos aquí una serie de compuestos de N-ciclopropil amina que presentan la habilidad de modular la actividad del receptor histamínico, específicamente del receptor de H₃.

Resumen de la invención

La invención ofrece un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En determinadas realizaciones, el compuesto es una sal citrato dihidrocloruro de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona ó una sal citrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona....

1. Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-pierazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, o un enantiómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto conforme a la reivindicación 2, seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro.

7. Un compuesto conforme a la reivindicación 6, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.

8. Un compuesto conforme a la reivindicación 6, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona dihidrocloruro.

9. Un compuesto conforme a la reivindicación 2, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato.

10. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, que es (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona sal citrato, o (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona sal citrato.

11. Una composición farmacéutica comprendiendo un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de, al menos, un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-cliclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de un desorden del SNC, seleccionado de entre el grupo consistente en: los desórdenes neurológicos, incluyendo los desórdenes de sueño/vigilia y de excitación/vigilia (e.g., insomnio y jet lag), los desórdenes por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), los desórdenes del aprendizaje y de la memoria, la disfunción cognitiva, la migraña, la inflamación neurogénica, la demencia, el deterioro cognitivo leve (predemencia), la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la narcolepsia con o sin cataplexia asociada, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día (EDS), los desórdenes del ritmo circadiano, los desórdenes de sueño/fatiga, la fatiga, la somnolencia asociada a la apnea del sueño, el desequilibrio de sueño debido a cambios hormonales perimenopáusicos, la fatiga asociada a la enfermedad de Parkinson, la fatiga asociada a la EM, la fatiga asociada a la depresión, la fatiga inducida por la quimioterapia, los desórdenes alimentarios, la obesidad, el mareo, el vértigo, la esquizofrenia, el abuso de substancias, los desórdenes bipolares, los desórdenes maniacos y la depresión en mamíferos.

13. Al menos un compuesto seleccionado de entre el grupo consisten en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y enantiómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de la respuesta alérgica de las vías aéreas superiores, el asma, la picazón, la congestión nasal o la rinitis alérgica en mamíferos.

14. a) Al menos un compuesto conforme a la reivindicación 1, y b) uno o más antagonistas de la histamina H₁ o H₂, para su uso en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica, de la congestión nasal y de la congestión alérgica.

15. a) Al menos un compuesto conforme a la reivindicación 1, y b) uno o más bloqueadores de recaptación de neurotransmisor, para su uso en el tratamiento o prevención de la depresión, de los desórdenes del humor o de la esquizofrenia.

16. a) Al menos un compuesto conforme a la reivindicación 1, y b) modafinilo, para su uso en el tratamiento o prevención de la narcolepsia, de la somnolencia excesiva durante el día (EDS), de la enfermedad de Alzheimer, de la depresión, de los desórdenes por déficit de atención, de la fatiga asociada a EM, del atontamiento post-anestésico, del deterioro cognitivo, de la esquizofrenia, de la epasticidad asociada a la parálisis cerebral, del deterioro en la memoria asociado a la edad, de la somnolencia idiopática o del jet lag,

17. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, marcado isotópicamene para ser detectable por medio de PET o de SPECT.

18. Un compuesto conforme a la reivindicación 1, el cual se encuentra marcado con F¹⁸ o C¹¹, para su uso en un método de estudio de los desórdenes mediados por la histamina, comprendiendo dicho método la fase de utilización de dicho compuesto como una sonda molecular para tomografía por emisión de positrones (PET).

19. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 11, comprendiendo adicionalmente topiramato.

20. Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en: (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanona, (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona y (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-[4-(2-hidroximetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre -o se le ha diagnosticado- una enfermedad seleccionada de entre el grupo consistente en: desórdenes cognitivos, desórdenes del sueño, desórdenes psiquiátricos y otros desórdenes.

21. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: la demencia, la enfermedad de Alzheimer, la disfunción cognitiva, el deterioro cognitivo leve, la predemencia, los desórdenes de hiperactividad por déficit de atención, los desórdenes por déficit de atención y los desórdenes de aprendizaje y memoria.

22. El compuesto conforme a la reivindicación 21, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el deterioro de aprendizaje, el deterioro de memoria y la pérdida de memoria.

23. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el insomnio, los trastornos del sueño, la narcolepsia -con o sin cataplexia asociada-, la cataplexia, los desórdenes de homeostasis de sueño/vigilia, la somnolencia idiopática, la somnolencia excesiva durante el día, los desórdenes del ritmo circadiano, la fatiga, la letargia y el jet lag.

24. El compuesto conforme a la reivindicación 23, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: la apnea, los cambios hormonales perimenopáusicos, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la depresión, la quimioterapia y los cambios en el trabajo por turnos.

25. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionado de entre el grupo consistente en: la esquizofrenia, los desórdenes bipolares, los desórdenes maniacos, la depresión, el desorden obsesivo-compulsivo y el desorden de estrés postraumático.

26. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el mareo, el vértigo, la epilepsia, la migraña, la inflamación neurogénica, los desórdenes alimentarios, la obesidad y los desórdenes de abuso de substancias.

27. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: la depresión, los trastornos de sueño, la fatiga, la letargia, el deterioro cognitivo, el deterioro de memoria, la pérdida de memoria, el deterioro en el aprendizaje, los desórdenes de déficit de atención y los desórdenes alimentarios.

28. El compuesto conforme a la reivindicación 20, en donde la enfermedad es seleccionada de entre el grupo consistente en: el deterioro cognitivo asociado a la edad, el desorden de trastorno de comportamiento REM, el vértigo postural benigno, el tinnitus, los desórdenes de movimiento, el síndrome de pierna inquieta, los desórdenes relacionados con los ojos, la degeneración macular y la pigmentosis retinosa.