BENZOTIOFENOS, FORMULACIONES QUE CONTIENEN LOS MISMOS Y PROCEDIMIENTOS.

LA INVENCION SUMINISTRA COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) Y LAS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES Y LOS SOLVATOS DE LOS MISMOS,

QUE SE CARACTERIZA EN QUE EL COMPUESTO TIENE FORMA DE PARTICULAS Y TIENE UNA BANDA ESPECIFICA DE TAMAÑO DE PARTICULA. LA INVENCION SUMINISTRA ADEMAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN O QUE SE FORMULAN UTILIZANDO LOS COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), Y EL USO DE TALES DE COMPUESTOS PARA ALIVIAR PATOLOGIAS HUMANAS, INCLUYENDO LA OSTEOPOROSIS, EL DESCENSO DE LIPIDOS EN LA SANGRE Y EL CANCER DE MAMA

Benzotiofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos.

La presente invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica y proporciona un compuesto de benzotiofeno, en forma particulada, que es útil para el tratamiento de diversas indicaciones médicas, incluyendo osteoporosis y reducción de lípidos. Más particularmente, el benzotiofeno tiene un intervalo de tamaño de partícula que permite reforzar la biodisponibilidad y el control durante el proceso de fabricación.

La osteoporosis describe un grupo de enfermedades que surgen de diversas etiologías, pero que se caracterizan por la pérdida neta de masa ósea por volumen unitario. La consecuencia de esta pérdida de masa ósea y resultante fractura ósea es el fracaso del esqueleto para proporcionar el adecuado soporte estructural para el cuerpo. Uno de los tipos de osteoporosis más comunes es el asociado a la menopausia. La mayoría de las mujeres pierden desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% de la masa ósea en el compartimiento trabecular del hueso dentro de los 3 a 6 años siguientes al cese de la menstruación. Esta rápida pérdida generalmente está asociada a un aumento de la resorción y formación ósea. Sin embargo, el ciclo resortivo es más dominante y el resultado es una pérdida neta de masa ósea. La osteoporosis es una enfermedad común y grave entre las mujeres post-menospáusicas.

El raloxifeno se encuentra actualmente en los ensayos clínicos Fase III para osteoporosis. Hasta ahora las indicaciones de estos ensayos y otros datos, apuntan al potencial del raloxifeno no sólo como terapia para la osteoporosis, sino también al uso potencial en la reducción de los niveles de LDL (lípidos séricos), inhibición de la endometriosis y fibrosis uterina y prevención del cáncer de mama. El avance del raloxifeno se ha visto algo dificultado por sus características físicas, tanto con respecto a su biodisponibilidad y a la fabricación. Por ejemplo, generalmente es insoluble, y esto puede afectar desfavorablemente la biodisponibilidad. Claramente, cualquier mejora en las características físicas del raloxifeno, potencialmente ofrecería una terapia más beneficiosa y capacidad de fabricación mejorada. El documento US 5.494.920 se refiere a 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos útiles para inhibir la replicación viral. El documento US 5.494.929 se refiere a 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos útiles para inhibir los efectos de la hormona de crecimiento. El documento US 5.532.254 se refiere a 2-aril-3-aroil benzo[b]tiofenos efectivos en la modulación de los canales de calcio.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque el compuesto está en forma particulada, teniendo dichas partículas un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 25 micrómetros, y preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 micrómetros, teniendo al menos aproximadamente el 90% de dichas partículas un tamaño menor que aproximadamente 50 micrómetros.

Además, la presente invención abarca compuestos de fórmula I en los que al menos el 90% de las partículas posee un tamaño de partícula menor que aproximadamente 35 micrómetros.

La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula I, que opcionalmente contienen estrógeno o progestina, y al uso de dichos compuestos, solos o en combinación con estrógeno o progestina, para aliviar los síntomas de la osteoporosis, reducir los niveles de lípidos e inhibir la endometriosis, la fibrosis uterina y el cáncer de mama.

Ahora se ha descubierto que procesando los compuestos de fórmula I, para hacer que su tamaño de partícula alcance un intervalo estrecho especificado, pueden prepararse composiciones farmacéuticas que exhiben para su principio activo un perfil de disolución consistente in vitro y biodisponibilidad in vivo. Además de lograr estas características deseadas de biodisponibilidad/disolución, el control del tamaño de partícula a un intervalo estrecho también ha dado como resultado importantes mejoras en las capacidades de fabricación.

El tamaño medio de partícula de los compuestos de fórmula I, según lo expuesto por la invención, es menor que aproximadamente 25 micrómetros, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 micrómetros, teniendo al menos el 90% de las partículas un tamaño de partícula menor que aproximadamente 50 micrómetros, preferiblemente menor que aproximadamente 35 micrómetros. Más preferiblemente, el intervalo de tamaño medio de partícula está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 micrómetros, teniendo al menos el 90% de las partículas un tamaño menor que aproximadamente 35 micrómetros.

Por supuesto aquellos familiarizados con las técnicas del procedimiento de pulverización entenderán que el límite fijado en el tamaño del 90% de las partículas o más es un límite para diferenciar además los compuestos particulados de la invención de aquellos que exhiben una distribución de tamaño más amplia, debido a la amplia variación en el tamaño hallada en todo el material reducido en tamaño mediante un procedimiento de pulverización o reducción de tamaño de partícula, por ejemplo, por molienda utilizando una variedad de tipos de equipos de molienda actualmente disponibles, por ejemplo molinos de martillo, púas o energía de fluido.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto particulado de la invención y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas de soluto, tal como un compuesto de fórmula I, con una molécula de disolvente. Los solvatos representativos se forman con cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y 1,2,3-tricloropropano.

El nombre químico del raloxifeno es 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]-tiofeno. El "raloxifeno" también abarca las sales y solvatos del mismo, siendo preferible la sal clorhidrato.

Los compuestos de la presente invención pueden fabricarse conforme a procedimientos establecidos, tales como los detallados en las Patentes Estadounidenses Nos. 4.133.814, 4.418.068 y 4.380.635.

Una forma preferida del clorhidrato de raloxifeno para su uso en la invención es la forma cristalina, no solvatada, descrita en la Solicitud de Patente del Reino Unido No. 2293382, o la Especificación de Patente Alemana No. 19534744, que posee las características de difracción de rayos x especificadas en la misma.

A menudo, a los compuestos que poseen perfiles pobres de solubilidad se les puede reforzar su biodisponibilidad incrementando la superficie de las partículas formuladas. La superficie generalmente aumenta por volumen unitario a medida que se reduce el tamaño de partícula. Diversas técnicas para triturar o moler un principio activo son bien conocidas en la técnica y cada una de estas técnicas se utiliza comúnmente para reducir el tamaño de partícula e incrementar la superficie de la partícula. Parecería razonable que la mejor manera de manejar cualquier compuesto levemente soluble sería molerlo hasta el tamaño más pequeño posible; sin embargo, esto no siempre es práctico o deseable. El procedimiento de molienda posee un coste económico no sólo en el coste directo del propio procedimiento, sino también con otros factores asociados. Por ejemplo, el material finamente dividido presenta dificultades y coste en el llenado de cápsula o la preparación de comprimidos, debido a que el material no fluye, sino que se aterrona en la maquinaria de acabado. Dichas dificultades de acabado generan la no-homogeneidad en el producto final, lo que no es aceptable para un principio activo. Además, el procedimiento de molienda físicamente genera calor y presión sobre el material, dichas condiciones llevan a la degradación química del compuesto, de modo que dichas técnicas de molienda usualmente se mantienen en un mínimo.

Por ello, siempre existe dinámica entre las propiedades que producen la máxima biodisponibilidad (superficie de las partículas) y los límites prácticos de la fabricación. El punto de compromiso que marca esta "mejor solución" es único para cada situación y único con respecto a su determinación.

Los procedimientos para...

1. Un compuesto de fórmula I

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque el compuesto está en forma particulada, teniendo dichas partículas un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 25 micrómetros, teniendo al menos aproximadamente el 90% de dichas partículas un tamaño menor que aproximadamente 50 micrómetros.

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que dichas partículas poseen un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 micrómetros.

3. El compuesto de la Reivindicación 1 o 2, en el que al menos el 90% de dichas partículas posee un tamaño menor que aproximadamente 35 micrómetros.

4. Un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de fórmula I es clorhidrato de raloxifeno.

5. Un compuesto de la Reivindicación 4 que es el clorhidrato cristalino no solvatado que posee sustancialmente el siguiente patrón de difracción de rayos X obtenido con radiación de cobre:

6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica que comprende o un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la inhibición de la osteoporosis.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la reducción de los niveles séricos de lípidos.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para su uso en la prevención del cáncer de mama.