Un compuesto de la fórmula general (I)

Arilalquil índoles que tienen afinidad por receptores de serotonina útiles como agentes terapéuticos, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con arilalquil índoles tetracíclicos novedosos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, intermediarios novedosos descritos aquí y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

La presente invención también se relaciona con el proceso para preparar los compuestos de la fórmula general (l), sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus formas geométricas sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, intermediarios novedosos descritos aquí y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son ligandos de la 5-HT (serotonina), por ejemplo agonistas o antagonistas.

Así, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles para tratar enfermedades donde la actividad de la 5-HT (serotonina y/o melatonina) es modulada para obtener el efecto deseado. Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de psicosis, parafrenia depresión psicótica, manía, esquizofrenia, desordenes esquizofreniformes, ansiedad, dolor de cabeza con migraña, depresión, adicción a drogas, desórdenes convulsivos, desórdenes de personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de estrés post traumático, alcoholismo, ataques de pánico, desordenes obsesivo-compulsivos.

Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también son útiles para tratar síntomas sicóticos, afectivos, vegetativos y sicomotores de la esquizofrenia y efectos laterales del motor extrapiramidal de otras drogas antisicóticas.

Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también son útiles para tratar desordenes neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y el vómito inducido por la quimioterapia. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también son útiles en la modulación del comportamiento alimenticio y por lo tanto son útiles en la reducción de la morbidez y mortalidad asociadas con el exceso de peso.

Antecedentes de la invención

Muchas enfermedades del sistema nervioso central son influenciadas por los sistemas neurotransmisores dopaminérgico y serotonérgico. La serotonina ha sido implicada en un buen número de enfermedades y condiciones, las cuales se originan en el sistema nervioso central. Incluyen enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, la alimentación, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, la depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados corporales. (References: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et. al., Serotonin and Behavior (1973)). La serotonina también juega un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.

Debido a la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, hay mucho interés y mucho uso en los fármacos que afectan los sistemas serotonérgicos. Particularmente, se prefieren los compuestos que tiene agonismo y/o antagonismo especifico hacia el receptor para el tratamiento de un amplio rango de desórdenes, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, desordenes compulsivos, esquizofrenia, autismo, desordenes neurodegenerativos como enfermedad de Alzhemier, parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por la quimioterapia (referencias Huntington's chorea and chemotherapy-induced vomiting (References: Gershon M. D. et. al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT₁-7) contienen de 14 a 18 receptores separados que han sido clasificados formalmente (Referencia: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 and Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Recientemente se ha identificado información que se relaciona con la identidad de subtipo, distribución, estructura y función que sugiere que es posible identificar novedosos agentes específicos de subtipo que tienen perfiles terapéuticos mejorados y menos efectos laterales. El receptor 5-HT6 fue identificado en 1993 (Referencias: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 and Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Varios antidepresivos y antisicóticos atípicos se enlazan al receptor 5-HT₆ con alta afinidad y este enlace puede ser un factor en su perfil de actividades (Referencias: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Además, el receptor 5-HT₆ ha sido enlazado para estrés y estados de ansiedad generalizados (Referencia: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Juntos estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan el receptor 5-HT₆ serán útiles en el tratamiento de diversos desórdenes del sistema nervioso central.

La patente de los Estados Unidos 4,839,377 y la patente de los Estados Unidos 4,855,314 se refieren a 3-aminoalquil índoles 5-sustituidos. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña.

La patente Británica 2,035,310 se refiere a 3-aminoalquil-1H-indol-5-tioamidas y carboxamidas. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de hipertensión, enfermedad de Raimond y migraña.

La publicación de patente Europea 303,506 se refiere a 3-polihidropiridil-5-sustituidos-1H-indoles. Se dice que los compuestos tienen agonistas del receptor 5-HT₁ y actividad vasoconstrictora y que son útiles en el tratamiento de la migraña. La publicación de patente Europea 354-777 se refiere a derivados de N-piperidinilindoliletil-alcanos sulfonamida. Se dice que los compuestos son agonistas del receptor 5-HT₁ y tienen actividad vasoconstrictora y son útiles en el tratamiento del dolor cefálico.

La publicación de patente Europea 428,230, se refiere a compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con indol. Se dice que los compuestos tienen actividad agonista para receptor "similar a 5-HT1" y que son útiles en el tratamiento de migraña y otros desordenes para los cuales está indicado un agonista selectivo de estos receptores.

La publicación de patente Europea 313,397 se refiere a derivados de indol 5-heterocíclicos. Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de migraña, dolores de cabeza generalizados y dolores de cabeza asociados con desordenes vasculares. Se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional hacia el receptor "similar a 5-HT₁".

La publicación de patente internacional WO91/18897, se refiere a derivados 5-heterocíclicos de indol. Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de migraña, dolor de cabeza generalizado y dolor de cabeza asociado con desordenes vasculares. Se dice que estos compuestos tienen un excepcional agonismo hacia el receptor "similar a 5-HT₁". La publicación de patente Europea 457,701 se refiere a derivados ariloxi amina que tienen alta afinidad por los receptores 5-HT₁ de serotonina. Se dice que estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la disfunción del receptor de serotonina, por ejemplo, migraña.

La publicación de patente Europea 497,512 A2 se refiere a una clase de derivados de imidazol, triazol y tetrazol los cuales son agonistas selectivos...

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables,

donde R₀ es bien hidrógeno o un C(C₁-C₂) alquilo lineal o ramificado;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ y R₁₂ pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representan independientemente hidrógeno, halógeno, perhaloalquil, perhaloalquil amino, sus grupos sustituidos o no sustituidos tales como (C₁-C₁₂) alquilo, (C₃-C₇)cicloalquilo, (C₁-C₁₂)alcoxi, ciclo (C₃-C₇)alcoxi, acilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilthio, ácido carboxílico, lineales o ramificados y sus derivados, R₁₃ y R₁₄ pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente representan hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos tales como (C₁-C₄) alquilo, (C₃-C₇)cicloalquilo, (C₃-C₇)cicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, arilo, aralquilo, lineales o ramificados, opcionalmente R₁₃ y R₁₄ junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, donde el anillo puede ser sustituido adicionalmente, y puede tener 1, 2 o 3 dobles enlaces o "heteroátomos adicionales" como se definió anteriormente y "n" es un entero que varía de 1 a 4 y las cadenas de carbono que representa "n" pueden ser bien lineales o ramificadas.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo consistente de

11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

Sal de clorhidrato de 2-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol

Sal de ácido maleico de 2-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

Sal del ácido-D,L-málico de 2-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

Sal de oxalato de 2-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

Sal de citrato de 2-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Fluoro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

Sal de citrato de 2-Cloro-11-(2-N,N-dietilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Fluoro-11-(2-N,N-dietilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

Sal de citrato de 2-Cloro-11-(2-N-ciclopropil-N-metilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Fluoro-11-(2-N-ciclopropil-N-metilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2-metil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-2-methoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Bromo-11-(2-N,N-dietilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Bromo-11-(2-N-metil-N-ciclopropilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

4-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3,4-Dicloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

1-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-metil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3-Cloro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-4-metil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-4-metil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3-Cloro-11-[(2-N-metil-N-acetilamino)etil]-4-metil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-metoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3-Cloro-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-sulfoamido-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

3-Iodo-11-[(2-N-metilamino)etil]-2-metoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-trifluorometil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2,4-Difluoro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-Pirrolidin-1-iletil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Bromo-11-(2-pirrolidin-1-iletil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-(Piperidin-1-il)etil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-(4-Metilpiperacin-1-il)etil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(3-(Pirrolidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Bromo-11-(3-(piperidin-1-il)-1-hidroxiprop-1-il)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-etil-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-N,N-Dimetilamino-1-hidroxietil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

11-(2-N,N-Dimetilaminoetil)-4-metoxi-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Bromo-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

4-Bromo-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

4-Fluoro-11-(2-N,N-dimetilaminoetil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol;

2-Bromo-11-(2-(4-metilpiperacin-1-il)etil)-6H-isoindolo[2,1-a]indol; y

sus estereoisómeros, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende bien un vehículo, diluyentes, excipientes o solvatos farmacéuticamente aceptables junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, sus N-óxidos, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, gragea, supositorios, jarabe, solución, suspensión o inyectables, administrada en unidades como una dosis individual o una dosis múltiple.

5. Uso de un compuesto de fórmula general (I), como se define en la reivindicación 1 o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 3 para preparar medicamentos.

6. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas para las cuales se indica una acción selectiva sobre receptores 5-HT.

7. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas tales como ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos, desórdenes obsesivo-compulsivos, migraña, dolor de cabeza, desórdenes de la memoria cognitiva, ADHD (desorden de atención deficiente/síndrome de hiperactividad) desórdenes de personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, desórdenes esquizofreniformes, abandono de abuso de drogas, ataques de pánico, reproducción, glaucoma, desórdenes del sueño y también desórdenes asociados con trauma espinal y/o lesiones en la cabeza.

8. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de incapacidad cognitiva media y otros desórdenes neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington.

9. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de ciertos desórdenes GI (Gastrointestinales) tales como IBS (síndrome de intestino irritable) o emesis inducida por la quimioterapia.

10. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.

11. Uso de un compuesto radiomarcado como se reivindica en la reivindicación 1, en la preparación de una herramienta de diagnóstico para modular la función de receptor 5-HT.

12. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de la reactivación de 5-HT, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento.

13. Un compuesto de la fórmula general (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento.

14. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en combinación bien con un inhibidor de la reactivación de 5-HT, un modulador de Melatonina o Melatoninérgico, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamente para el tratamiento de ansiedad, depresión, desórdenes convulsivos, desórdenes obsesivos-convulsivos, dolor de cabeza con migraña, desórdenes de la memoria cognitiva, ADHD (desorden de atención deficiente/síndrome hiperactivo), desórdenes de personalidad, psicosis, parafrenia, manía de depresión psicótica, desórdenes esquizofreniformes, abandono del abuso de drogas, ataques de pánico, glaucoma, desórdenes del sueño, desórdenes asociados con el trauma espinal, y/o lesiones en la cabeza, enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington.