Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une al dominio amino-terminal de un receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero (CCR2),

siendo dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo un antagonista de la quimiotaxia inducida por MCP-1 y teniendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo especificidad epitópica por el dominio amino-terminal del receptor CCR2 desde el aminoácido 1 hasta el aminoácido 30 de la proteína receptora

Anticuerpos anti-CCR2 y métodos de uso de los mismos.

Antecedentes de la invención

Durante los últimos años, se ha descrito una familia cada vez mayor de factores quimioatrayentes/activadores de leucocitos denominados quimiocinas (Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall y Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., Adv. Imunol., 55:97-179 (1994)). Los miembros de esta familia se producen y secretan por muchos tipos de células en respuesta a mediadores inflamatorios de fase temprana tales como IL-1ß o TNF-a. La superfamilia de quimiocinas comprende dos ramas principales: las a-quimiocinas (o quimiocinas CXC) y las ß-quimiocinas (quimiocinas CC). La rama de a-quimiocinas incluye proteínas tales como IL-8, péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2), actividad estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA/gro o GROa) y ENA-78, cada uno de los cuales tiene efectos atrayentes y activadores predominantemente sobre los neutrófilos. Los miembros de la rama de ß-quimiocinas afectan a otros tipos de células tales como monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos (Oppenheim; J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Baggiolini, M., et al., Adv. Imunol., 55:97-179 (1994); Miller y Krangel, Crit. Rev. Immunol., 12:17-46 (1992); Jose, P.J., et al., J. Exp. Med., 179:881-118 (1994); Ponath, P.D., et al., J. Clin. Invest., 97:604-612 (1996)), e incluyen proteínas tales como proteínas quimiotácticas de monocitos 1-4 (MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4), RANTES y proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP-1a, MIP-1ß). Recientemente, se ha identificado una nueva clase de quimiocinas unidas a la membrana designadas quimiocinas CX3C (Bazan, J.F., et al., Nature 385:640-644 (1997)). Las quimiocinas pueden mediar una variedad de efectos proinflamatorios sobre los leucocitos, tales como desencadenamiento de quimiotaxia, desgranulación, síntesis de mediadores lipídicos y activación de integrinas (Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Baggiolini, M., et al., Adv. Imunol., 55:97-179 (1994); Miller, M.D. y Krangel, M.S., Crit. Rev. Immunol., 12:17-46 (1992)). Últimamente, se ha mostrado que ciertas ß-quimiocinas suprimen la infección por VIH-1 de líneas de células T humanas in vitro (Cocchi, F., et al., Science (Wash. DC), 270:1811-1815 (1995)).

Las quimiocinas se unen a receptores acoplados a proteínas G con 7 dominios transmembrana (7TMS) (Murphy, P.M., Annu. Rev. Immunol., 12:593-633 (1994)). Algunos receptores conocidos para las ß-quimiocinas o CC incluyen CCR1, que se une a MIP-1a y RANTES (Neote, K., et al., Cell, 72:415-425 (1993); Gao, J.L., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)); CCR2, que se une a quimiocinas que incluyen MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 (Charo, I.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:2752-2756 (1994); Myers, S.J., et al., J. Biol. Chem., 270:5786-5792 (1995); Gong et al., J. Biol Chem 272:11682-11685 (1997); Garcia-Zepeda et al., J. Immunol. 157:5613-5626 (1996)); CCR3, que se une a quimiocinas que incluyen eotaxina, RANTES y MCP-3 (Ponath, P.D., et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)); CCR4, que se ha encontrado que produce señales en respuesta a MCP-1, MIP-1a y RANTES (Power, C.A., et al., J. Biol. Chem., 270:19495-19500 (1995)); y CCR5, que se ha mostrado que produce señales en respuesta a MIP-1a, MIP-1ß y RANTES (Boring, L., et al., J. Biol. Chem., 271 (13):7551-7558 (1996); Raport, C.J., J. Biol. Chem., 271:17161-17166 (1996); y Samson, M. et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)).

CCR2 se expresa en la superficie de varios subconjuntos de leucocitos, y parece expresarse en dos formas ligeramente diferentes (CCR2a y CCR2b) debido al corte y empalme alternativo del ARNm que codifica para la región carboxi-terminal (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:2752-2756 (1994)). MCP-1 actúa sobre los monocitos, linfocitos y basófilos, induciendo quimiotaxia, liberación de gránulos, estallido respiratorio y liberación de histaminas y citocinas. Los estudios han sugerido que MCP-1 está implicado en la patología de enfermedades tales como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades granulomatosas y esclerosis múltiple (Koch, J. Clin. Invest. 90:772-79 (1992); Hosaka et al., Clin. Exp. Immunol. 97:451-457 (1994); Schwartz et al., Am. J. Cardiol. 71(6):98-14B (1993); Schimmer et al., J. Immunol. 160:1466-1471 (1998); Flory et al., Lab. Invest. 69:396-404 (1993); Gong et al., J. Exp. Med. 186:131-137 (1997)). Adicionalmente, CCR2 puede actuar como un correceptor para el VIH (Connor et al., J. Exp. Med. 185:621-628 (1997)). Por tanto, los antagonistas del receptor CCR2 pueden representar una nueva clase de importantes agentes terapéuticos.

El documento WO 97/31949 se refiere a anticuerpos que se unen al receptor (CCR2) de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1). El documento da a conocer anticuerpos que se unen a CCR2 incluyendo MCPR-03, MCPR-04, MCPR-05 y MCPR-6 derivados de ratones inmunizados con péptidos sintéticos acoplados a KLH correspondientes al tercer bucle extracelular de CCR2 (aminoácidos 273-292). La tabla III del documento establece que estos anticuerpos reconocen los aminoácidos 273-292 de CCR2. J. Clin. Invest. (1999) 100:497-502 se refiere al dominio amino-terminal del receptor de quimiocinas CCR2 que actúa como correceptor para la infección por VIH-1. El documento describe un conjunto de anticuerpos específicos para el tercer dominio extracelular (aminoácidos 273-292), de los cuales se describe el anticuerpo monoclonal MCP-1RD5 como ilustrativo.

El documento WO 95/19436 se refiere a receptores de proteínas quimioatrayentes de monocitos de mamífero. El documento da a conocer ADN que codifican para los receptores de quimiocinas humanos MCP-1R y MCP-1RB.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un anticuerpo (inmunoglobulina) o un fragmento de unión a antígeno del mismo tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. En una realización, el anticuerpo o fragmento de la invención bloquea la unión de una quimiocina (por ejemplo, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4) al receptor e inhibe una función asociada con la unión del ligando al receptor (por ejemplo, tráfico leucocitario). Por ejemplo, tal como se describe en el presente documento, anticuerpos y fragmentos de los mismos de la presente invención que se unen a CCR2 humano o de Rhesus o una parte del mismo, pueden bloquear la unión de una quimiocina (por ejemplo, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4) al receptor e inhibir una función asociada con la unión de la quimiocina al receptor. En una realización, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal (Acm) LS132.1D9 (1D9) o un anticuerpo que puede competir con 1D9 por la unión a CCR2 humano o una parte de CCR2 humano. También se prevén fragmentos funcionales de los anticuerpos anteriores.

Tal como se describe en el presente documento, el anticuerpo o fragmento funcional de la presente invención se une a CCR2 humano o una parte del mismo, e inhibe la unión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al receptor, inhibiendo así una función asociada con la unión de VIH al receptor (por ejemplo, la liberación de antígenos y la infectividad del VIH). En una realización, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal 1D9 o un anticuerpo que puede competir con 1D9 por la unión a CCR2 humano o una parte de CCR2 humano.

Tal como se describe en el presente documento, un anticuerpo o fragmento funcional del mismo (por ejemplo, un fragmento de unión a antígeno) se une a CCR2 de mamífero o parte del receptor y proporciona un aumento de la intensidad de tinción fluorescente de CCR2 o composiciones que comprenden CCR2 con respecto a otros anticuerpos anti-CCR2. Tal como se describe en el presente documento, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal 1D9 o LS132.8G2 (8G2) o un anticuerpo que puede competir con 1D9 o 8G2 por la unión a CCR2 humano o una parte de CCR2 humano.

Se describe en el presente documento un método de inhibición de la interacción de una célula que porta CCR2 de mamífero (por ejemplo, humano, de primate no humano o murino) con un ligando del mismo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo que se une a un CCR2 de mamífero o una parte de CCR2. Las células adecuadas incluyen granulocitos, leucocitos, tales como monocitos, macrófagos, basófilos y eosinófilos, mastocitos y linfocitos incluyendo células T (por ejemplo, células CD8+, células CD4+, células CD25+, células CD45RO+),...

1. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une al dominio amino-terminal de un receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero (CCR2), siendo dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo un antagonista de la quimiotaxia inducida por MCP-1 y teniendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo especificidad epitópica por el dominio amino-terminal del receptor CCR2 desde el aminoácido 1 hasta el aminoácido 30 de la proteína receptora.

2. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, siendo dicho anticuerpo o fragmento del mismo un anticuerpo recombinante o fragmento de unión a antígeno del mismo; un anticuerpo quimérico o fragmento de unión a antígeno del mismo; un anticuerpo humanizado o fragmento de unión a antígeno del mismo; o un anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo.

3. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, seleccionándose el anticuerpo del grupo que consiste en:

4. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 2, teniendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo la especificidad epitópica del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549; tiene la especificidad epitópica del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550; compite por la unión del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549; o compite por la unión con el anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

5. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, comprendiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo: una o más regiones de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549; una o más regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549; o seis regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549.

6. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, comprendiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo: una o más regiones de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550; una o más regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550; o seis regiones determinantes de complementariedad del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

7. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, comprendiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos seleccionada de una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, una secuencia de aminoácidos seleccionada de una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550, y una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

8. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, comprendiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, y una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, o una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550, y una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

9. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, comprendiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550, y una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

10. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, comprendiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, y una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, o una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena pesada variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550, y una región de unión a antígeno de una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que codifica para la cadena ligera variable producida por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

11. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5-10, siendo el anticuerpo o fragmento del mismo un anticuerpo monoclonal o fragmento del mismo.

12. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 11, produciéndose el anticuerpo frente a una célula que expresa el receptor de quimiocinas CC 2.

13. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, siendo el anticuerpo un anticuerpo policlonal.

14. Anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que el receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero es el receptor de quimiocinas CC 2 humano.

15. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, inhibiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo uno o más de:

16. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 15, en el que la función asociada con la unión de la quimiocina a dicho CCR2 es el tráfico leucocitario.

17. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, seleccionándose el fragmento de unión a antígeno del grupo que consiste en un fragmento Fv, un fragmento Fab, un fragmento Fab' y un fragmento F(ab')₂.

18. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, uniéndose el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo a CCR2 con una afinidad de al menos 0,1 x 10^-9 M; al menos 1 x 10^-9 M; o al menos 3 x 10^-9 M.

19. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 16, inhibiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo la quimiotaxia de células inducida por quimiocina a menos de 150 µg/ml; a menos de 100 µg/ml; a menos de 50 µg/ml; o a menos de 20 µg/ml.

20. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, inhibiendo el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo la unión de la quimiocina a dicho CCR2 con una CI₅₀ inferior a 1,0 µg/m; inferior a 0,05 µg/ml; o inferior a 0,005 µg/ml.

21. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, estando el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo marcado, tal como con un marcador seleccionado de un radioisótopo, un marcador de espín, un marcador antigénico, un marcador enzimático, un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente y un marcador de epítopo.

22. Composición que comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, y un vehículo fisiológicamente aceptable opcional.

23. Composición según la reivindicación 22, estando la composición en forma liofilizada.

24. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, comprendiendo además la composición uno o más de un tampón, un estabilizante, un excipiente, un biocida y una proteína inerte.

25. Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

26. Composición farmacéutica según la reivindicación 25, en la que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo es un anticuerpo liofilizado o fragmento de unión a antígeno del mismo reconstituido en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. Línea celular de hibridoma depositada con el número de registro ATCC HB-12549 o depositada con el número de registro ATCC HB-12550.

28. Ácido nucleico que codifica para una secuencia de aminoácidos de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1 seleccionado de: una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549; una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549; una secuencia de aminoácidos que comprende las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550; y una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

29. Ácido nucleico según la reivindicación 28, en el que la secuencia de aminoácidos comprende tres CDR de la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, o tres CDR de la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

30. Ácido nucleico según la reivindicación 28, en el que la secuencia de aminoácidos comprende tres CDR de la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, o tres CDR de la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

31. Secuencia de ácido nucleico que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 28, codificando la secuencia de ácido nucleico para una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549 y codifica para una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549.

32. Ácido nucleico según la reivindicación 28, en el que la secuencia de aminoácidos comprende la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12549, la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550, la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC Hub-12549, o la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

33. Secuencia de ácido nucleico que comprende un ácido nucleico según la reivindicación 28, codificando la secuencia de ácido nucleico para una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena pesada variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550 y codifica para una secuencia de aminoácidos que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) de la cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal producido por el hibridoma que tiene el número de depósito ATCC HB-12550.

34. Vector que comprende un ácido nucleico según una cualquiera de las reivindicaciones 28-33.

35. Célula huésped que comprende un ácido nucleico según una cualquiera de las reivindicaciones 28-33.

36. Kit que comprende: un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en forma liofilizada; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37. Kit para detectar la presencia del receptor de quimiocinas 2 CC, que comprende:

38. Método in vitro de inhibición de la interacción de una célula que porta el receptor de quimiocinas CC 2 (CCR2) de mamífero con una quimiocina, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

39. Método según la reivindicación 38, en el que dicha célula se selecciona del grupo que consiste en linfocitos, monocitos, granulocitos, células T, basófilos, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos y células que comprenden un ácido nucleico recombinante que codifica para CCR2 o una parte del mismo.

40. Método según la reivindicación 39, en el que dichas células T se seleccionan del grupo que consiste en células CD8+, células CD25+, células CD4+ y células CD45RO+.

41. Método según la reivindicación 38, en el que dicho receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero es un receptor de quimiocinas CC 2 humano.

42. Método según la reivindicación 38, en el que dicha quimiocina se selecciona de MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y combinaciones de los mismas.

43. Método in vitro de inhibición de una función asociada con la unión de una quimiocina a un receptor de quimiocinas CC 2 (CCR2) o una parte funcional de dicho receptor, que comprende poner en contacto una composición que comprende el CCR2 o parte del mismo con una cantidad eficaz de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21.

44. Método según la reivindicación 43, en el que la quimiocina se selecciona del grupo que consiste en MCP-1, MCP-2, MCP-3 MCP-4 y combinaciones de las mismas.

45. Método según la reivindicación 43, en el que dicha función se selecciona del grupo que consiste en:

46. Método según la reivindicación 43, en el que dicha composición es una célula que porta el receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero.

47. Método según la reivindicación 46, en el que dicha célula se selecciona del grupo que consiste en linfocitos, monocitos, granulocitos, células T, basófilos, células dendríticas, eosinófilos, mastocitos, y células que comprenden un ácido nucleico recombinante que codifica para CCR2 o una parte del mismo.

48. Método según la reivindicación 47, en el que dichas células T se seleccionan del grupo que consiste en células CD8+, células CD25+, células CD4+ y células CD45RO+.

49. Método según la reivindicación 43, en el que dicho receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero es un receptor de quimiocinas CC 2 humano.

50. Método in vitro de detección o identificación de un agente que se une a un receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero o variante de unión a ligando del mismo, que comprende combinar:

en condiciones adecuadas para la unión de dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo a dicho receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero o variante de unión a ligando del mismo, y detectar o medir la unión de dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo a dicho receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero o variante de unión a ligando del mismo, en el que una disminución en la cantidad de complejo formado en relación con un control adecuado es indicativa de que el agente se une a dicho receptor o variante de unión a ligando del mismo.

51. Método según la reivindicación 50, en el que dicha composición que comprende un receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero o una variante de unión a ligando del mismo es: una célula que porta el receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero recombinante o variante de unión a ligando del mismo, una célula que expresa de manera natural el receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero o una variante de unión a ligando del mismo, o una fracción de membrana de dicha célula que porta el receptor de quimiocinas CC 2 recombinante o variante de unión a ligando del mismo.

52. Método según la reivindicación 50, en el que el agente es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que tiene especificidad por un receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero.

53. Método según la reivindicación 50, en el que dicho receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero o variante de unión a ligando del mismo es un receptor de quimiocinas CC 2 humano o variante de unión a ligando del mismo.

54. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 50-53, que comprende además evaluar el agente para determinar el efecto terapéutico.

55. Método de detección de la expresión del receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero es una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en condiciones apropiadas para la unión del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo al receptor, determinar si se produce unión entre el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo y el receptor para formar un complejo, en el que un complejo es indicativo de la presencia del receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero en la muestra.

56. Método según la reivindicación 55, en el que la muestra es un fluido corporal tal como sangre o saliva.

57. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 55 ó 56, en el que el receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero es un receptor de quimiocinas CC 2 humano.

58. Método in vitro de detección de la expresión del receptor de quimiocinas CC 2 de mamífero por una célula, que comprende:

59. Método según la reivindicación 58, en el que la célula se selecciona del grupo que consiste en monocitos y células T.

60. Método según la reivindicación 59, en el que dichas células T se seleccionan del grupo que consiste en células CD8+, células CD25+, células CD4+ y células CD45RO+.

61. Uso de un anticuerpo o parte de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en la preparación de un medicamento para inhibir el tráfico leucocitario en un sujeto en el que el tráfico leucocitario está asociado con uno o más de: una enfermedad o un estado alérgico o inflamatorio; una enfermedad autoinmunitaria; rechazo de un injerto, aterosclerosis, un cáncer con infiltración de leucocitos de la piel u órganos, estenosis, reestenosis e inmunosupresión.

62. Uso según la reivindicación 61, en el que el medicamento es para inhibir la migración de células T.

63. Uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno, seleccionándose el trastorno de una enfermedad o un estado alérgico o inflamatorio, una enfermedad autoinmunitaria, rechazo de un injerto, aterosclerosis, un cáncer con infiltración de leucocitos de la piel u órganos, estenosis, reestenosis e inmunosupresión.

64. Uso según la reivindicación 63, en el que dicho trastorno es un trastorno autoinmunitario tal como artritis reumatoide o esclerosis múltiple.

65. Uso según la reivindicación 63, en el que el trastorno es aterogénesis, asma o aterosclerosis.

66. Uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la estenosis o reestenosis en un sujeto.

67. Uso según la reivindicación 66, en el que la reestenosis está asociada con intervención vascular en el sujeto tal como angioplastia, colocación de endoprótesis o ambos.

68. Uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en la preparación de un medicamento para inhibir el estrechamiento de una luz de un vaso en un sujeto.

69. Uso según la reivindicación 68, en el que el estrechamiento de la luz de un vaso está asociado con intervención vascular en el sujeto tal como angioplastia, colocación de endoprótesis o ambos.

70. Uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en la preparación de un medicamento para inhibir la hiperplasia de la neoíntima de un vaso de un sujeto.

71. Uso según la reivindicación 70, en el que la hiperplasia de la neoíntima del vaso está asociada con intervención vascular en el sujeto tal como angioplastia, colocación de endoprótesis o ambos.

72. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 61-71, en el que el sujeto es un ser humano.

73. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 61-71, en el que el medicamento se formula para administración parenteral tal como administración intravenosa o inyección o infusión subcutánea.

74. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 61-71, en el que el medicamento se prepara para la administración con otro fármaco o agente tal como un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une a un receptor de quimiocinas distinto al receptor de quimiocinas CC 2, o ?-globulina, inmunoglobulina o ambas.

75. Uso según la reivindicación 74, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une a un receptor de quimiocinas distinto al receptor de quimiocinas CC 2 es un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une al receptor de quimiocinas CC 3 o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une al receptor de quimiocinas CC 5.