Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: Ht es **Fórmula** el anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo heterociclilo o un anillo carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada carbono en el anillo sustituible del anillo D está independientemente sustituido con oxo o -R5, y cualquier nitrógeno en el anillo sustituible está independientemente sustituido con R4; X es azufre, oxígeno, o NR2'; Y es nitrógeno o CR2; Z1 y Z2 son cada uno independientemente N o CR9; con la condición de que al menos uno de Z1 o Z2 sea N; RX es T1-R3; RY es T2-R10; R2 y R2' se seleccionan independientemente entre -R o -T3-W-R6; o R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por R2 y R2 está sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por R2 y R2' está sustituido con R4; cada T, T1 y T3 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4; T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, C(= O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-; R3 se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, - N(R7)COR, N( R7)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, N( R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada R4 se selecciona independientemente entre -R7, -COR7, -CO2 (opcionalmente grupo alifático C1-6 sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros; cada R5 se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N( R4)COR, -N(R4)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N( R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2; V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, N( R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, C( R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C( R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C( R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C( R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C( R6)2N(R6)CON(R6)-, o -CON(R6)-; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6; cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J7; cada R9 es -R', -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, S( O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2 , -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', N( R')CO2(grupo alifático C1-6), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', OC(= O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O; cada R10 es un anillo heterocíclico de 4 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, NR11, y S; cada R10 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J; cada R11 es -R7, -COR7, -CO2 (grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos en el anillo; cada R está opcionalmente sustituido con 0-5 R9; cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 0-4 J'; cada R'' es independientemente un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J''; cada J' y J'' es independientemente NH2, NH(grupo alifático C1-4), N(grupo alifático C1-4)2, halógeno, grupo alifático C1-4, OH, O(grupo alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(grupo alifático C1-4), O(grupo haloalifático C1-4), o grupo haloalifático C1-4; cada J, J6, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, SO2N( R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =NOR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2; cada J7 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R12)2, -CON(R12)2, -SO2N(R12)2, OC(= O)R, -N(R12)COR, -N(R12)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R12)N(R12)2, =NN(R12)2, =N-OR, N( R12)CON(R12)2, -N(R12)SO2N(R12)2, -N(R12)SO2R, o -OC(=O)N(R12)2; o 2 grupos J, 2 grupos J6, 2 grupos J7, o 2 grupos J8, en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R12 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 04 J"

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades. La invención también proporciona procedimientos para preparar los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa compuesta de las isoformas α y β que están cada una codificadas por distintos genes [Coghlan y col., Chemistry & Biology 2000, 7, 793-803; y Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 2000 10, 508-514]. La GSK-3 se ha implicado en diversas enfermedades, trastornos, y afecciones incluyendo diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del SNC tales como trastorno bipolar, esquizofrenia, apoplejía cerebral, enfermedad de Huntington y otras enfermedades neurodegenerativas, leucocitopenia e hipertrofia de cardiomiocitos [Solicitudes PCT Nº: WO 99/65897 y WO 00/38675; y Haq y col., J. Cell Biol. 2000, 151, 117-130]. Estas enfermedades, trastornos, y afecciones están asociadas con el funcionamiento anormal de ciertas vías de señalización celular en las que GSK-3 desempeña una tarea. Se ha descubierto que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras. Estas proteínas incluyen la glucógeno sintasa, que es la enzima limitante de la velocidad necesaria para la síntesis del glucógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción génica β-catenina, el factor de inicio de la traducción e1 F2B, así como la ATP citrato liasa, la axina, el factor de choque térmico-1, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPBα. Estas diversas dianas proteicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación, diferenciación, y desarrollo celular.

En una vía mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por la insulina conduce a la captación de glucosa celular y la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta vía, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina causa la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 conduce a una síntesis aumentada de glucógeno y la captación de glucosa [Klein y col., PNAS 1996, 93, 8455-8459; Cross y col., Biochem. J. 1994, 303, 21-26; Cohen, Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555-567; y Massillon y col., Biochem J. 1994, 299, 123-128]. Sin embargo, en un paciente diabético, en el que está alterada la respuesta de insulina, la síntesis de glucógeno y la captación de glucosa no logran aumentar a pesar de la presencia de niveles sanguíneos relativamente elevados de insulina. Esto conduce a niveles sanguíneos anormalmente elevados de glucosa con efectos agudos y a lago plazo que pueden finalmente provocar enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En dichos pacientes, no logra producirse la inhibición inducida por insulina normal de GSK-3. También se ha informado de que en pacientes con diabetes tipo II, la GSK-3 se sobre-expresa [véase, la Solicitud PCT: WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son potencialmente útiles para tratar a pacientes diabéticos que padecen de respuesta alterada a la insulina.

La actividad GSK-3 está asociada con la enfermedad de Alzheimer. Las evidencias de esta enfermedad son las placas extracelulares formadas por péptidos β-amiloides agregados y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares mediante la proteína tau.

Se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 reduce los péptidos β-amiloides en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer. Véanse las páginas 435, 438, Phiel y col., Nature 423, 435-439 (2003). Ratones que sobre-expresan la proteína precursora amiloide (APP) tratados con litio (un inhibidor de GSK-3α) durante un periodo de tres semanas mostraron una disminución de más del 50% en los nivele tisulares de péptido β-amiloide.

Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, en los que Tau se fosforila en sitios anormales. Se sabe que la GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Ratones transgénicos condicionales que sobre-expresan GSK-3 desarrollan aspectos de la AD incluyendo la hiperfosforilación de tau, la apoptosis neuronal y el déficit de aprendizaje espacial. Inactivando GSK-3 en estos ratones se restaura el comportamiento normal, se reduce la hiperfosforilación de Tau y la apoptosis neuronal (Engel T y col., J Neuro Sci, 2006, 26, 5083-5090 y Lucas y col., EMBO J, 2001, 20, 27-39). También se ha demostrado que los inhibidores de GSK-3 evitan la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y col., Current Biology 1994, 4, 1077-86; y Brownlees y col., Neuroreport 1997, 8, 3251-55].

Se ha informado de la GSK-3 como diana para la psicosis y trastornos del estado de ánimo, tales como esquizofrenia y enfermedad bipolar, respectivamente, en la bibliografía. Se identificó deficiencia de haplotipo AKT en a subconjunto de pacientes esquizofrénicos que se correlacionaba con actividad GSK-3 aumentada. Un knockout de único alelo de GSK-3β provocó en hiperactividad atenuada en respuesta a anfetamina en un modelo de comportamiento de manía.

Se ha demostrado que varios fármacos antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo usados para tratar tanto a pacientes esquizofrénicos como a pacientes bipolares inhiben GSK-3 (Emamian y col., Nat Genet, 2004, 36, 131-137; Obrien y col., J Neurosci, 2004, 24, 6791-6798; Beaulieu y col., PNAS, 2004, 101, 5099-5104; Li y col., Int J Neuropsychopharmacol, 2006, pág. 1-13; Gould TD, Expert Opin Ther Targets, 2006, 10, 377392). Además, una reciente publicación de patente, US 2004/0039007, describe inhibidores de GSK-3 que muestran efectos anti-esquizofrénicos y ansiolíticos en modelos de ratón relevantes del comportamiento.

La actividad GSK-3 está asociada con apoplejía. Wang y col. demostraron que el IGF-1 (factor de crecimiento de insulina-1), un inhibidor de GSK-3 conocido, reducía el tamaño de infarto en cerebros de rata después de una oclusión transitoria de la arteria cerebral media (MCAO), un modelo de apoplejía en ratas. [Wang y col., Brain Res 2000, 859, 381-5; Sasaki y col., Neurol Res 2001, 23, 588-92; Hashimoto y col., J. Biol. Chem 2002, 277, 32985-32991].

El documento US 2004/0039007 describe el efecto de inhibidores de GSK-3 en MCAO, un modelo de apoplejía en ratas. Estos inhibidores de GSK-3 reducían significativamente el daño isquémico estriatal y reducían la formación de edema en ratas. Además, las ratas "mostraron una marcada mejora en la función neurológica en el transcurso del tiempo del experimento".

La inhibición de la actividad GSK-3 se ha ligado a la proliferación de células madre, diferenciación y plasticidad neuronal. Los inhibidores de GSK-3 han demostrado sostener la auto-renovación de células madre embrionarias, promover la diferenciación de neuronas, células beta, mieloides y osteoblastos (Sato y col., Nature Medicine 10, 55-63, 2004; Ding y col., PNAS 100, 7632-37,2003; Branco y col., J Cell Science 117, 5731-37, 2004; Trowbridge y col., Nature Medicine 12, 89-98, 2006; Mussmann y col., JBC (Epub antes de impresión) 2007; Kulkarni y col., Journal of Bone and Mineral Res. 21, 910-920, 2006). Con respecto a la plasticidad neuronal, se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 es importante para regular la polaridad, la potenciación a largo plazo (LTP) el crecimiento de neuritas/axones (Hooper y col., European J of Neuroscience 25, 81-86, 2007; Kim y col., Neuron 52, 981-996, 2006; Jiang y col., Cell 120, 123-135, 2005). Tomados todos juntos, los inhibidores de GSK-3 de molécula pequeña tienen el potencial de actuar como quimiomoduladores de la diferenciación y plasticidad celular que tiene implicaciones para muchos tipos de afecciones degenerativas tales como enfermedades neurodegenerativas (apoplejía, Alzheimer, Parkinson, Huntington, ALS y esclerosis múltiple), leucocitopenia, diabetes y osteoporosis.

Se describen inhibidores de GSK-3 en los documentos WO03/078426 y US2003/0055044.

Por consiguiente, existe una gran necesidad de desarrollar compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas. En particular, sería deseable desarrollar compuestos que sean útiles como inhibidores de GSK-3, particularmente...

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Ht es

**(Ver fórmula)**

el anillo D es un anillo monocíclico de 4-7 miembros o un anillo bicíclico de 8-10 miembros seleccionado entre un anillo heterociclilo o un anillo carbociclilo; teniendo dicho anillo heterociclilo 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada carbono en el anillo sustituible del anillo D está independientemente sustituido con oxo o -R5, y cualquier nitrógeno en el anillo sustituible está independientemente sustituido con R4;

X es azufre, oxígeno, o NR2';

Y es nitrógeno o CR2;

Z1 y Z2 son cada uno independientemente N o CR9; con la condición de que al menos uno de Z1 oZ2 seaN;

RX es T1-R3;

RY es T2-R10;

R2 y R2' se seleccionan independientemente entre -R o -T3-W-R6; o R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo insaturado o parcialmente insaturado, de 5-8 miembros, condensado que tiene 0-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que cada carbono sustituible en dicho anillo condensado formado por R2 y R2 está sustituido con halo, oxo, -CN, -NO2, -R7, o -V-R6, y cualquier nitrógeno sustituible en dicho anillo formado por R2 y R2' está sustituido con R4;

cada T, T1 y T3 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4;

T2 es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno C1-4 en la que hasta tres unidades metileno de la cadena de alquilideno están opcionalmente remplazadas por -O-, C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, o -N(R4)-;

R3 se selecciona entre -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, N(R7)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NH)-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

cada R4 se selecciona independientemente entre -R7, -COR7, -CO2 (opcionalmente grupo alifático C1-6 sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7, o dos R4 en el mismo nitrógeno se toman juntos para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros;

cada R5 se selecciona independientemente entre -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, N(R4)COR, -N(R4)CO2R'', -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R4)2;

V es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-;

W es -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)CON(R6)-, o -CON(R6)-;

cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con 0-3 J6; o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-6 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J6;

cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, estando dicho anillo heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 0-4 J7;

cada R9 es -R', -halo, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2 , -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', N(R')CO2(grupo alifático C1-6), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', o =O;

cada R10 es un anillo heterocíclico de 4 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, NR11, y S; cada R10 está opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de J;

cada R11 es -R7, -COR7, -CO2 (grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido), -CON(R7)2, o -SO2R7;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-6, arilo C6-10, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos en el anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 4-10 átomos en el anillo; cada R está opcionalmente sustituido con 0-5 R9;

cada R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'; o dos R', junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un carbociclilo o heterociclilo de 3-6 miembros, estando dicho carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 0-4 J';

cada R'' es independientemente un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 0-4 J'';

cada J' y J'' es independientemente NH2, NH(grupo alifático C1-4), N(grupo alifático C1-4)2, halógeno, grupo alifático C1-4, OH, O(grupo alifático C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(grupo alifático C1-4), O(grupo haloalifático C1-4), o grupo haloalifático C1-4;

cada J, J6, y J8 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =NOR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, o -OC(=O)N(R7)2;

cada J7 es independientemente -halo, -OR, oxo, grupo alifático C1-6, -C(=O)R, -CO2R, COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R12)2, -CON(R12)2, -SO2N(R12)2, OC(=O)R, -N(R12)COR, -N(R12)CO2(grupo alifático C1-6), -N(R12)N(R12)2, =NN(R12)2, =N-OR, N(R12)CON(R12)2, -N(R12)SO2N(R12)2, -N(R12)SO2R, o -OC(=O)N(R12)2; o

2 grupos J, 2 grupos J6, 2 grupos J7, o 2 grupos J8, en el mismo átomo o en diferentes átomos, junto con el o los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, N o S;

R12

se selecciona independientemente entre hidrógeno o R''; o dos R12 en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 4-8 miembros, en el que dicho anillo heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 04 J".

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ht es

por ejemplo en el que X es N; por ejemplo en el que Y es N, o en el que Y es CR2; o por ejemploen elqueX esSeYes CR2.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Z1 y Z2 son ambos nitrógeno; o en el que Z1 es nitrógeno y Z2 es CH; o en el que Z1 es CR9 y Z2 es nitrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2' es hidrógeno o metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es T3-W-R6 o R, en el que W es -C(R6)2O-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2N(R6)CO-, C(R6)2N(R6)C(O)O-, o -CON(R6)-, y R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C1-6 o fenilo; por ejemplo en el que R2 es hidrógeno o un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre arilo, heteroarilo, o un grupo alifático C1-6.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 y R2' se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo carbociclo sustituido o sin sustituir benzo, pirido, pirimido o parcialmente insaturado de 6 miembros; por ejemplo en el que dicho anillo benzo o pirido está sustituido con 1-2 sustituyentes halo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en el que RX es hidrógeno, un grupo alifático C1-4, o halo; por ejemplo, en el que RX es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, o isopropilo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en el que RY está representado por la fórmula ii-a:

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en el que RY es T2-R10 en el que T2 es un enlace; o en el que T2 es un enlace y R10 es una azetidina opcionalmente sustituida; por ejemplo en el que RY está representado por la fórmula i:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o por la fórmula iii:

**(Ver fórmula)**

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en el que el anillo D es un anillo seleccionado entre piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 2,3-dihidro-1Hindolilo, o isoquinolinilo opcionalmente sustituido; o en el que el anillo D es tetrahidronaftilo, benzodioxinilo, indanilo, indolinilo, o isoquinolinilo opcionalmente sustituido; o en el que el anillo D es ciclohexilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes:

12. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado entre un agente quimioterapéutico o anti-proliferativo, un

agente anti-inflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

14. Un procedimiento para inhibir la actividad GSK-3 en una muestra biológica ex vivo o in vitro con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 12 ó 13, para su uso en el tratamiento o atenuación de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, leucocitopenia, hipertrofia de cardiomiocitos, apoplejía, recuperación de una apoplejía, osteoporosis, y artritis reumatoide.

16. Un compuesto o composición de la reivindicación 15, que comprende un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar la enfermedad de Huntington, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la demencia asociada a SIDA, un agente para tratar el trastorno bipolar, un agente para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, enfermedad de Lou Gehrig), un agente para tratar la esclerosis múltiple (MS), un agente para tratar la esquizofrenia, un agente para tratar la leucocitopenia, un agente para tratar la hipertrofia de cardiomiocitos, un agente para tratar la apoplejía, un agente para tratar la recuperación de una apoplejía, un agente para tratar la osteoporosis, y un agente para tratar la artritis reumatoide, como una forma farmacéutica simple o por separado de dicha composición como parte de una forma farmacéutica múltiple.