Un compuesto de Formula (I): **Fórmula** donde X se selecciona entre un enlace covalente,

S, y O; Y es S u O; Z es S, O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z no es CH2; 10 R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb, donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, 15 ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1- C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R3 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9; o R5, R6 y el atomo de carbono al que estan unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son prevalentes en el mundo y a menudo están asociadas con 5 otras enfermedades tales como la diabetes y la obesidad. Muchos estudios de poblaciones han intentado identificar los factores de riesgo para las ECV; de estos, los elevados niveles en plasma de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), elevados niveles en plasma de triglicéridos (>200 mg/dl), y bajos niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se considera que se encuentran entre los más importantes. En la actualidad, existen pocas terapias dirigidas a los bajos HDL-C y triglicéridos.

15 Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son sensores metabólicos que regulan la expresión de los genes implicados en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Los agonistas del subtipo PPARα, tal como LOPID® (gemfibrozil) y TRICOR® (fenofibrato), y los agonistas del subtipo PPARγ, tales como AVANDIA® (maleato rosiglitazona), se utilizan para el tratamiento de la dislipidemia y la diabetes, respectivamente. Otro miembro de esta familia de receptores nucleares, el receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR delta o PPARδ) es también un factor de transcripción necesario referido por estar implicado en la regulación de los genes implicados en el metabolismo de lípidos y el gasto de energía. Se ha demostrado que PPAR delta actúa como un receptor "compuerta" que modula la expresión de otros PPAR (Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Cada subtipo de receptor tiene una distribución distinta en los tejidos: 1) PPARα muestra la expresión más alta en el hígado, 2) PPARγ aparece principalmente en el tejido adiposo, y 3) PPARδ tiene la distribución más amplia -ubicuamente en rata adulta (Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366) y en todos los tejidos humanos sometidos a ensayo hasta la fecha, incluyendo hígado, riñón, adiposo abdominal y musculatura esquelética (Auboeuf et al., 1997, Diabetes 46(8):13191327).

Recientemente, se han publicado potentes ligandos para PPARδ, que proporcionan una mejor comprensión de su función en el metabolismo de lípidos. El efecto principal de estos compuestos en ratones db/db (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) y monos rhesus obesos (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311) fue un aumento del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y un descenso de triglicéridos, con un pequeño efecto sobre la glucosa (aunque los niveles de insulina descendieron en monos). La HDL-C elimina el colesterol de las células periféricas a través de un procedimiento denominado transporte inverso de colesterol. La primera etapa y limitante de la velocidad, una transferencia de colesterol celular y fosfolípidos al componente apolipoproteína A-I de HDL, está mediada por el transportador A1 de la casete de unión a ATP (ABCA1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). Se ha demostrado que la activación de PPARδ aumenta el nivel de HDL-C a través de la regulación transcripcional de ABCA1 (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311). A través de la inducción de la expresión del ARNm de ABCA1 en macrófagos, los agonistas de PPARδ pueden aumentar los niveles de HDL-C en los pacientes y eliminar el colesterol en exceso de los macrófagos cargados de lípidos, inhibiendo de ese modo el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. La terapia existente para la hipercolesterolemia incluye los fármacos de estatina, que disminuye LDL-C pero muestra un pequeño efecto sobre HDLC, y los fibratos, agonistas de PPARα que tienen poca potencia e inducen sólo una modesta elevación de HDL-C. Además, como los fibratos, los agonistas de PPARδ pueden reducir también los triglicéridos, un factor de riesgo adicional para las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Se ha demostrado que los elevados niveles de ácidos grasos libres contribuyen a la resistencia a la insulina y al progreso de la diabetes (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 May-Jun), 111(3), 241-8).

Los ejemplos de los agonistas de PPAR delta conocidos diversamente útiles para la hiperlipidemia, la diabetes, o la aterosclerosis incluyen L-165041 (Leibowitz et al., 2000) y GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the Unidaded States of America (2001), 98(9), 5306-5311). El tratamiento de monocitos THP-1 diferenciados con GW501516 indujo la expresión del ARNm de ABCA1 y aumentó el eflujo de colesterol desde esas células.

Compendio de la Invención

La invención caracteriza compuestos de la Formula

(I) siguiente:

**(Ver fórmula)**

donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; Z es O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z es O; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, y NRaRb donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención también caracteriza composiciones que incluyen uno o más compuestos de Formula (I) y un portador o excipiente farmacéutico.

Estas composiciones y los métodos siguientes pueden incluir adicionalmente agentes farmacéuticamente activos adicionales, tales como agentes que disminuyen los lípidos o agentes que disminuyen la presión arterial, o ambos.

Otro aspecto de la invención incluye métodos de utilización de los compuestos o composiciones descritos en diferentes métodos para tratar, prevenir, o inhibir el progreso de, una afección mediada directamente o indirectamente por PPAR delta. Dicha afección incluye, pero no está limitada a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, y obesidad.

Una realización de la presente invención es un método para tratar una afección mediada por PPAR-delta, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición descritos en la presente memoria.

Otra realización de la presente invención es un método para inhibir el comienzo y/o inhibir el progreso de una afección mediada por PPAR-delta, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición descritos en la presente memoria.

Los ejemplos de las afecciones que se pueden tratar con un agonista de PPAR delta incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL, dislipidemia, aterosclerosis, y obesidad. La dislipidemia incluye hipertrigliceridemia, e hiperlipidemia mixta. Por ejemplo, la dislipidemia (incluyendo la hiperlipidemia) puede ser una o más de las siguientes afecciones: bajas HDL (< 35 o 40 mg/dl), altos triglicéridos (> 200 mg/dl), y altas LDL (> 150 mg/dl).

Las características y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes de la discusión detallada, los ejemplos, y las reivindicaciones de más abajo.

Descripción Detallada

La invención caracteriza composiciones que contienen compuestos de Formula (I) en la sección Compendio anterior, y los métodos que las utilizan.

Los compuestos preferidos de la invención son potentes agonistas de PPAR delta que tienen al menos una y preferiblemente dos o tres de las siguientes características cuando se administran a pacientes con hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajo HDL-C, obesidad, diabetes y/o Síndrome X Metabólico: 1)...

1. Un compuesto de Formula (I):

**(Ver fórmula)**

5

donde X se selecciona entre un enlace covalente, S, y O; Y es S u O; Z es S, O o CH2, siempre que cuando Y es O, Z no es CH2;

10 R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halo, yNRaRb, donde Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C3; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo,

15 ciano, alquilo C1-C5, hidroxi, acilo C2-C4, alcoxi C1-C4, y NRcRd donde Rc y Rd son independientemente H o alquilo C1C3, siempre que R3 y R4 no sean ambos H; R3 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9,

20 alquenil(C2-C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7, o R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo

25 C3-C9;o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo de 5 o 6 miembros; n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es S uO.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde X es

O.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es

O.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es

S.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es

O.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es CH2.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es

S.

9. El compuesto de la reivindicación 1 donde, m es

1.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde m es

2.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde n es

1.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1

C3, alcoxi C1-C3, F, Cl, y Br.

13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, metoxi, F y Cl.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, ciano, acetilo, alquilo C1-C2, y alcoxi C1-C2.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, hidroxi, metilo, y metoxi.

16. El compuesto de la reivindicación 14, donde R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi.

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 se selecciona entre metilo, metoxi, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOH, y -COCH3, y R4 se selecciona entre H, Cl, y metilo.

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7.

19. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi

C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7.

20. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi, y R4 se selecciona entre F, Cl, acetilo, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi.

21. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi, y R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo.

22. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es O e Y es O.

23. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O e Y es S.

24. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es O e Y es S.

25. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es un enlace covalente e Y es S.

26. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O o CH2; R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi; R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, y metoxi.

27. El compuesto de la reivindicación 1, donde

Z es O o CH2; X es O; Y es O; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y

fluorometilo, y fluorometoxi.

28. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O o CH2; X es O; Y es S; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, y fluorometoxi.

29. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es O; Z es O; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; y R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, y fluorometoxi.

30. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es O o CH2; R1 se selecciona entre H, CF3, metilo, Cl, y metoxi; R2 se selecciona entre H, Cl, y metilo; R3 se selecciona entre H, F, Cl, metilo, y metoxi; R4 se selecciona entre F, Cl, metilo, metoxi, y metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, y fluorometoxi; y

R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3-C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7.

31. El compuesto de la reivindicación 26, donde X es O; Y es O o S; y Z es O.

32. El compuesto de la reivindicación 26, donde R5 y R6 forman juntos alquilidenilo C1-C9 o alquilidenilo C3C9, o R5, R6 y el átomo de carbono al que están unidos forman juntos cicloalquilo C3-C7.

33. El compuesto de la reivindicación 26, donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre halo, fenilo, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C8, alquenilo C2-C9, alquenil(C2C9)oxi, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C7, cicloalquil(C3-C7)alcoxi C1-C7, cicloalquil(C3-C7)oxialquilo C1-C6, y cicloalquil(C3-C7)oxialcoxi C1-C7.

34. El compuesto de la reivindicación 26, donde m es 1 y n es 1.

35. El compuesto de la reivindicación 26, donde Y es

S.

36. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre: Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido (2-metil-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]alilsulfanil}-fenoxi)-acético; Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido (2-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi)-acético;Ácido {2-metil-4-[3-metil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[3,3-difluoro-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenil}-acético;Ácido {2-metil-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[2-propil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-pentilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-cloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[3-ciano-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[3-fenil-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[3-naftalen-1-il-2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2,2-difluoro-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)[1,3]dioxan-2-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2,2-dimetil-4-(4-trifluorometil-fenoximetil)[1,3]dioxolan-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido [2-metil-4-(2-fenoximetil-alilsulfanil)-fenoxi]acético; Ácido {4-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-metoxi-fenoximetil)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-dimetilamino-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-trifluorometil-4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metoxi-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[3-(4-trifluorometil-fenoxi)-but-3enilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-hidroxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)butilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-alilsulfanil]-2metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoximetil)alilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {2-cloro-4-[1-(4-trifluorometil-fenoximetil)ciclopropilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético;Ácido {3-cloro-4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometoxifenoxi)-propilsulfanil]-fenil}-acético; y

Ácido {3-cloro-4-[3-metil-2-(4-trifluorometil

fenoximetil)-but-2-enilsulfanil]-fenil}-acético.

37. El compuesto de la reivindicación 1, que es

5 ácido acético, [2-metil-4-[[2-[[4-(trifluorometil)fenoxi]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-.

38. El compuesto de la reivindicación 1, que es

ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)10 alilsulfanil]-fenoxi}-acético.

39. El compuesto de la reivindicación 1, que es ácido [2-metil-4-[[2-[[[4-(trifluorometil)fenil]tio]metil]-2-propenil]tio]fenoxi]-acético.

15

40. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

38.

20 41. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, o una composición de la reivindicación 39 para su uso en el tratamiento o la inhibición del progreso de una afección mediada por PPAR-delta.

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