Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH).

Un procedimiento in vitro sin células para formar un conjugado entre un péptido de la hormona del crecimiento humano (HGH) y un grupo modificador,

en el que el grupo modificador no es un azúcar de el grupo modificador está unido covalentemente con el glicopéptido mediante un grupo de enlace de glicosilo intacto, comprendiendo el glicopéptido un resto de glicosilo que tiene una fórmula que es un miembro seleccionado de:**Fórmula**

y en las que

10 a, b, c, d, i, j, k, l, m, r, s, t, u, z, aa, bb, cc,y ee son miembros independientemente seleccionados de 0 y 1;

e, f, g y h son miembros independientemente seleccionados delos números enteros entre 0 y 4;

n, v, w, x, y, y dd son 0;

R es un grupo modificador, una manosa o una oligomanosa y;

R' es un miembro seleccionado de H, un resto de glicosilo, un grupo modificador y un glicoconjugado, comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto el glicopéptido con una glicosiltransferasa y

comprende un resto glicosilo que es un sustrato para la glicosiltransferasa covalentemente unido al grupo modificador, en condiciones apropiadas para la formación del grupo de enlace de glicosilo intacto.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10012938.

Solicitante: RATIOPHARM GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: GRAF-ARCO-STRASSE 3 89079 ULM ALEMANIA.

Inventor/es: BAYER, ROBERT, CHEN, XI, HAKES,David, DE FREES,Shawn, ZOPF,David, BOWE,Caryn.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/14 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que contienen radicales sacárido; Sus derivados.
  • A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • A61K38/21 A61K 38/00 […] › Interferones.
  • A61K38/22 A61K 38/00 […] › Hormonas (derivados de pro-opiomelanocortina, pro-encefalina o pro-dinorfina A61K 38/33, p. ej. corticotropina A61K 38/35).
  • A61K38/24 A61K 38/00 […] › Hormona folículo-estimulante [FSH]; Gonadotropinas coriónicas, p. ej.: HCG; Hormona luteinizante [LH]; Hormona estimulante de la tiroides [TSH].
  • A61K38/26 A61K 38/00 […] › Glucagón.
  • A61K38/27 A61K 38/00 […] › Hormona de crecimiento [GH] (Somatotropina).
  • A61K38/28 A61K 38/00 […] › Insulinas.
  • A61K38/29 A61K 38/00 […] › Hormona paratiroidea (paratormona); Péptidos derivados de la hormona paratiroidea.
  • A61K38/30 A61K 38/00 […] › Factores de crecimiento análogos a la insulina (somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
  • A61K38/43 A61K 38/00 […] › Enzimas; Proenzimas; Sus derivados.
  • A61K38/46 A61K 38/00 […] › Hidrolasas (3).
  • A61K38/48 A61K 38/00 […] › que actúan sobre enlaces peptídicos (3.4).
  • A61K38/55 A61K 38/00 […] › Inhibidores de proteasas.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K47/48
  • A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
  • A61P19/10 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P31/04 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P31/10 A61P 31/00 […] › Antifúngicos.
  • A61P31/12 A61P 31/00 […] › Antivirales.
  • A61P31/14 A61P 31/00 […] › para virus ARN.
  • A61P31/16 A61P 31/00 […] › para virus de la gripe o rinovirus.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • A61P31/20 A61P 31/00 […] › para los virus DNA.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/04 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunoestimulantes.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P5/10 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas del lóbulo posterior de la hipófisis, p.ej. oxitocina, ADH.
  • A61P7/04 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
  • A61P7/06 A61P 7/00 […] › Antianémicos.
  • C07H19/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › con el radical sacárido esterificado por ácidos fosfóricos o polifosfóricos.
  • C07K1/00 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Procedimientos generales de preparación de péptidos.
  • C07K1/107 C07K […] › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › por modificación química de los péptidos precursores.
  • C07K1/13 C07K 1/00 […] › Marcaje de péptidos.
  • C07K14/00 C07K […] › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • C07K14/47 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
  • C07K14/475 C07K 14/00 […] › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C07K14/505 C07K 14/00 […] › Eritropoyetina (EPO).
  • C07K14/525 C07K 14/00 […] › Factor de necrosis tumoral (TNF).
  • C07K14/535 C07K 14/00 […] › CSF de granulocitos; CSF de granulocitos-macrófagos.
  • C07K14/55 C07K 14/00 […] › IL-2.
  • C07K14/56 C07K 14/00 […] › IFN alfa.
  • C07K14/565 C07K 14/00 […] › IFN beta.
  • C07K14/57 C07K 14/00 […] › IFN gamma.
  • C07K14/59 C07K 14/00 […] › Hormona estimulante del folículo (FSH); Gonadotropinas coriónicas, p. ej. HCG; Hormona luteinizante (LH); Hormona estimulante del tiroides (TSH).
  • C07K14/61 C07K 14/00 […] › Hormona del crecimiento (GH) (Somatotropina).
  • C07K14/62 C07K 14/00 […] › Insulinas.
  • C07K14/705 C07K 14/00 […] › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K14/715 C07K 14/00 […] › para citoquinas; para linfoquinas; para interferones.
  • C07K14/755 C07K 14/00 […] › Factores VIII.
  • C07K14/79 C07K 14/00 […] › Transferrinas, p. ej. lactoferrinas, ovotransferrinas.
  • C07K14/81 C07K 14/00 […] › Inhibidores de proteasa.
  • C07K16/08 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales víricos.
  • C07K16/18 C07K 16/00 […] › contra materiales animales o humanos.
  • C07K16/24 C07K 16/00 […] › contra citoquinas, linfoquinas o interferones.
  • C07K16/28 C07K 16/00 […] › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C07K19/00 C07K […] › Péptidos híbridos (Inmoglobulinas híbridas compuestas solamente de inmoglobulinas C07K 16/46).
  • C07K9/00 C07K […] › Péptidos de hasta 20 aminoácidos, que contienen radicales sacáridos y una secuencia totalmente determinada; Sus derivados.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N9/16 C12N […] › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › actúan sobre los enlaces éster (3.1).
  • C12N9/22 C12N 9/00 […] › Ribonucleasas.
  • C12N9/26 C12N 9/00 […] › actúan sobre enlaces alfa-glucosídicos-1, 4, p. ej. hialuronidasa, invertasa, amilasa.
  • C12N9/42 C12N 9/00 […] › actúan sobre los enlaces beta-glucosídicos-1,4, p. ej. celulasa.
  • C12N9/64 C12N 9/00 […] › que provienen de tejido animal, p. ej. renina.
  • C12N9/72 C12N 9/00 […] › Uroquinasa.
  • C12P19/26 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 19/00 Preparación de compuestos que contienen radicales sacárido (ácido cetoaldónico C12P 7/58). › Preparación de hidratos de carbono que contienen nitrógeno.
  • C12P21/00 C12P […] › Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00).
  • C12P21/02 C12P […] › C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.
  • C12P21/06 C12P 21/00 […] › preparados por hidrólisis de un enlace peptídico, p. ej. hidrolizados.
  • C12P21/08 C12P 21/00 […] › Anticuerpos monoclonales.

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Ilustración 1 de Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH).
Ilustración 2 de Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH).
Ilustración 3 de Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH).
Ilustración 4 de Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH).
Ver la galería de la patente con 12 ilustraciones.
Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH).

Fragmento de la descripción:

Remodelación y glicoconjugación de la hormona del crecimiento humano (hGH)

Antecedentes de la invención La mayoría de los péptidos de origen natural contienen restos de hidratos de carbono unidos al péptido mediante enlaces específicos para un número seleccionado de aminoácidos a lo largo de la longitud de la cadena peptídica primaria. Por tanto, muchos péptidos de origen natural se llaman “glicopéptidos”. La variabilidad del patrón de glicosilación sobre cualquier péptido dado tiene enormes implicaciones para la función de ese péptido. Por ejemplo, la estructura de los glicanos ligados en N sobre un péptido puede afectar diversas características del péptido, que incluyen la susceptibilidad a proteasas, tráfico intracelular, secreción, selección de tejido como diana, semivida biológica y antigenicidad del péptido en una célula u organismo. La alteración de una o más de estas características afecta enormemente la eficacia de un péptido en su entorno natural, y también afecta la eficacia del péptido como agente terapéutico en situaciones en las que el péptido se ha generado para ese fin.

La estructura del hidrato de carbono unido a la cadena peptídica se conoce como una molécula de “glicano”. La estructura de glicano específica presente sobre un péptido afecta la solubilidad y características de agregación del péptido, el plegamiento de la cadena peptídica primaria y, por tanto, su actividad funcional o enzimática, la resistencia del péptido al ataque proteolítico y el control de la proteólisis que conduce a la conversión de formas inactivas del péptido en formas activas. Y, lo que es más importante, residuos de ácido siálico terminales presentes sobre la molécula de glicano afectan la longitud de la semivida del péptido en el aparato circulatorio de mamífero. Los péptidos cuyos glicanos no contienen residuos de ácido siálico terminales son rápidamente eliminados de la circulación por el hígado, un evento que invalida cualquier posible beneficio terapéutico del péptido.

Las estructuras de glicano encontradas en los glicopéptidos de origen natural se dividen normalmente en dos clases, glicanos ligados en N y ligados en O.

Los péptidos expresados en células eucariotas están normalmente N-glicosilados sobre residuos de asparagina en sitios en la estructura primaria del péptido que contienen la secuencia asparagina-X-serina/treonina en la que X puede ser cualquier aminoácido, excepto prolina y ácido aspártico. La porción de hidrato de carbono de tales péptidos se conoce como un glicano ligado en N. Los eventos tempranos de N-glicosilación se producen en el retículo endoplásmico (RE) y son idénticos en mamíferos, plantas, insectos y otros eucariotas superiores. Primero, una cadena de oligosacárido que comprende catorce residuos de azúcar se construye sobre una molécula portadora de lípidos. Como el péptido naciente se traduce y se translocaliza en el RE, la cadena de oligosacárido entera se transfiere al grupo amida del residuo de asparagina en una reacción catalizada por una enzima glicosiltransferasa unida a membrana. El glicano ligado en N se procesa adicionalmente tanto en el RE como en el aparato de Golgi. El procesamiento adicional generalmente implica la eliminación de algunos de los residuos de azúcar y la adición de otros residuos de azúcar en reacciones catalizadas por glicosilasas y glicosiltransferasas específicas para los residuos de azúcar eliminados y añadidos.

Normalmente, las estructuras finales de los glicanos ligados en N dependen del organismo en el que el péptido se produce. Por ejemplo, en general, péptidos producidos en bacterias están completamente sin glicosilar. Péptidos expresados en células de insecto contienen alta manosa, cadenas de oligosacáridos ligados en N de pauci-manosa, entre otros. Los péptidos producidos en cultivo celular de mamífero están normalmente glicosilados de forma diferente dependiendo, por ejemplo, de las especies y condiciones de cultivo celular. Incluso en las mismas especies y bajo las mismas condiciones, algunas veces se encuentra una cierta cantidad de heterogeneidad en la cadena de glicosilo. Además, los péptidos producidos en células vegetales comprenden estructuras de glicano que se diferencian significativamente de aquellas producidas en células animales. El dilema en la materia de la producción de péptidos recombinantes, particularmente cuando los péptidos van a usarse como agentes terapéuticos, es poder generar péptidos que están correctamente glicosilados, es decir, que pueden generan un péptido que tiene una estructura de glicano que se parece, o es idéntica a la presente, sobre la forma de origen natural del péptido. La mayoría de los péptidos producidos por medios recombinantes comprenden estructuras de glicano que son diferentes de los glicanos de origen natural.

Se han propuesto una variedad de procedimientos en la materia para personalizar el patrón de glicosilación de un péptido que incluye aquellos descritos en los documentos WO 99/22764, WO 98/58964, WO 99/54342 y la patente de EE.UU. nº 5.047.335, entre otros. Esencialmente, muchas de las enzimas requeridas para la glicosilación in vitro de péptidos se han clonado y secuenciado. En algunos casos, estas enzimas se han usado in vitro para añadir azúcares específicos a una molécula de glicano incompleta sobre un péptido. En otros casos, las células se han manipulado genéticamente para expresar una combinación de enzimas y péptidos deseados de forma que la adición de un resto de azúcar deseado a un péptido expresado se produzca dentro de la célula.

También pueden modificarse péptidos mediante la adición de glicanos ligados en O, también llamados glicanos tipo mucina, debido a su prevalencia en el glicopéptido mucinoso. A diferencia de los N-glicanos que están ligados a residuos de asparagina y se forman por transferencia en bloc de oligosacárido a partir de productos intermedios unidos a lípido, los O-glicanos están principalmente ligados a residuos de serina y treonina y se forman por la

adición escalonada de azúcares de azúcares de nucleótido (Tanner y col., Biochim. Biophys. Acta. 906:81-91 (1987) ; y Hounsell y col., Glycoconj. J. 13:19-26 (1996) ) . La función del péptido puede afectarse por la estructura de los glicanos ligados en O presentes sobre el mismo. Por ejemplo, la actividad del ligando P-selectina está afectada por la estructura de glicano ligado en O presente sobre la misma. Para una revisión de estructuras de glicano ligado en O véase Schachter y Brockhausen, The Biosynthesis of Branched O-Linked Glycans, 1989, Society for Experimental Biology, pág. 1-26 (Gran Bretaña) . Otros patrones de glicosilación se forman ligando glicosilfosfatidilinositol con el grupo carboxilo del extremo carboxilo de la proteína (Takeda y col., Trends Biochem. Sci. 20:367-371 (1995) ; y Udenfriend y col., Ann. Rev. Biochem. 64:593-591 (1995) .

Aunque actualmente existen diversas técnicas para modificar los glicanos ligados en N de péptidos, en la materia existe la necesidad de un procedimiento generalmente aplicable de producción de péptidos que tienen un patrón de glicosilación deseado, es decir, personalizado. Hay una necesidad particular en la materia de la glicosilación in vitro personalizada de péptidos, pudiendo producirse el péptido resultante a escala industrial. Esta y otras necesidades se satisfacen por la presente invención.

La administración de péptidos glicosilados y no glicosilados para generar una respuesta fisiológica particular es muy conocida en las ciencias médicas. Entre los péptidos mejor conocidos utilizados para este fin está la insulina, que se usa para tratar diabetes. También se han usado enzimas por sus beneficios terapéuticos. Un factor importante, que ha limitado el uso de péptidos terapéuticos, es la naturaleza inmunogénica de la mayoría de los péptidos. En un paciente, una respuesta inmunogénica a un péptido administrado puede neutralizar el péptido y/o conducir al desarrollo de una respuesta alérgica en el paciente. Otras deficiencias de los péptidos terapéuticos incluyen potencia inferior a la óptima y rápidas tasas de eliminación. Los problemas inherentes a los péptidos terapéuticos son reconocidos en la materia, y se han investigado diversos procedimientos de eliminación de los problemas. Para proporcionar péptidos terapéuticos solubles, polímeros sintéticos se han unido al esqueleto de péptido.

El poli (etilenglicol) (“PEG”) es un polímero ejemplar que se ha conjugado con péptidos. Se ha demostrado que el uso de PEG para derivatizar péptidos terapéuticos reduce la inmunogenicidad de los péptidos y prolonga el tiempo de eliminación de la circulación. Por... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento in vitro sin céluulas para formar un conjugado entre un péptido de laa hormona del crecimiento humano (HGH) y un grupo modificad dor, en el que el grupo modificador no es un azúcar de e origen natural, y en el que el grupo modificador está unido cova alentemente con el glicopéptido mediante un grupo de e enlace de glicosilo intacto,

comprendiendo el glicopéptido un re esto de glicosilo que tiene una fórmula que es un miem mbro seleccionado de:

y

en las que 10 a, b, c, d, i, j, k, l, m, r, s, t, u, z, aa, b bb, cc, y ee son miembros independientemente selecciionados de 0 y 1;

e, f, g y h son miembros independien ntemente seleccionados de los números enteros entre 0 y 4;

n, v, w, x, y, y dd son 0;

R es un grupo modificador, una man nosa o una oligomanosa; y

R’ es un miembro seleccionado de H, un resto de glicosilo, un grupo modificaddor y un glicoconjugado,

comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto el glicoppéptido con una glicosiltransferasa y un donante de e glicosilo modificado, que comprende un resto glicosilo qque es un sustrato para la glicosiltransferasa coval lentemente unido al grupo modificador, en condiciones apr ropiadas para la formación del grupo de enlace de glicoosilo intacto.

2. El procedimiento de la reivindicaciión 1, que comprende además:

(b) antes de la etapa (a) , pone er en contacto dicho glicopéptido con una sialidasa e en condiciones apropiadas para eliminar ácido siálico de diccho glicopéptido.

3. El procedimiento de la reivindicaciión 1, que comprende además:

(c) antes de la etapa (a) , poner r en contacto el glicopéptido con endoglicanasa en co ondiciones apropiadas para escindir un resto glicosilo de dic cho glicopéptido.

4. El procedimiento de la reivindicaciión 1, que comprende además:

(c) antes de la etapa (a) , poner ansferasa y un donante de r en contacto dicho glicopéptido con una galactosiltra galactosa en condiciones aprop piadas para transferir dicha galactosa a dicho glicopépt tido.

5. El procedimiento de la reivindicaciión 1, que comprende además:

(d) poner en contacto el produ ucto de la etapa (a) con una sialiltransferasa y un do onante de ácido siálico en 30 condiciones apropiadas para tra ansferir ácido siálico a dicho producto.

6. El procedimiento de la reivindicaciión 1, que comprende además:

(d) antes de la etapa (a) , poner en contacto dicho glicopéptido con una galactosidasa en condiciones apropiadas para escindir un resto glicosilo d de dicho glicopéptido.

7. El procedimiento de la reivindica ación 1, en el que a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, , r, s, t y u son miembros independientemente seleccionados dde 0 y 1;

n, v, w, xe y son 0; y z es 1.

8. El procedimiento de la reivindicaciión 1, en el que a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, l, m, n, s, t, u, v v, w, x, e y son 0; i y r son miembros independienteme ente seleccionados de 0 y 1; y z es 1.

9. El procedimiento de la reivindicaciión 1, en el que a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m y n son 0 0; r, s, t, u, v, w, x e y son miembros inddependientemente seleccionados de 0 y 1; y z es 1.

10. El procedimiento de la reivindica ación 1, en el que aa y ee son miembros independiente emente seleccionados de 0 y 1; y bb, cc, y ddson 0.

11. El procedimiento de la reivindica ación 1, en el que aa, bb, cc, dd, y ee son 0.

12. El procedimiento de la reivindica ación 1, en el que aa, bb, cc, dd, ee, y n son 0.

13. El procedimiento de una cualqu uiera de las reivindicaciones precedentes, en el que e el grupo modificador es un polímero soluble en agua seleccion nado del grupo que consiste en péptidos sacáridos, ppoli (éteres) , poli (aminas) y poli (ácidos carboxílicos) .

14. El procedimiento de la reivindica ación 13, en el que el polímero hidrosoluble comprende e PEG.

15. Un conjugado de péptido de H HGH formado por el procedimiento de una cualquie era de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo de e enlace de glicosilo intacto está interpuesto entre, y uniddo covalentemente tanto a, el péptido como al grupo modificado or.

16. Un conjugado covalente entre u un péptido de la hormona del crecimiento humano (HG GH) y un grupo modificador que altera una propiedad del péptido o, en el que el grupo modificador está unido covalentemmente con el péptido en un resto glicosilo o aminoácido preselec ccionado del péptido mediante un grupo de enlace de glicosilo intacto interpuesto entre, y unido covalentemente tanto a, el péptido como al grupo modificador; en el que el ggrupo modificador no es un azúcar de origen natural.

17. El conjugado covalente de la reiv vindicación 16, que comprende un resto glicosilo que tiiene la fórmula:

y

en las que a, b, c, d, i, j, k, l, m, r, s, t, u, z, aa, b bb, cc, y ee son miembros independientemente selecciionados de 0 y 1; e, f, g y h son miembros independien ntemente seleccionados de los números enteros entre 0 y 4; n, v, w, x, y, y dd son 0; R es un grupo modificador, una man nosa o una oligomanosa; y

R’ es un miembro seleccionado de H, un resto de glicosilo, un grupo modificador y un glicoconjugado.

18. El conjugado covalente de la reivindicación 16 o 17, en el que el grupo modificador es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un polímero hidrosoluble, un resto terapéutico, un marcador detectable, un grupo de enlace reactivo y un resto de dirección.

19. El conjugado covalente de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que el grupo modificador y un precursor del grupo de enlace de glicosilo intacto están unidos como una unidad unida covalentemente con el péptido mediante la acción de una enzima, convirtiendo la enzima el precursor en el grupo de enlace de glicosilo intacto, formando de este modo el conjugado.

20. El conjugado covalente de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en el que el grupo modificador es un 10 polímero hidrosoluble.

21. El conjugado covalente de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en el que el polímero hidrosoluble comprende poli (etilenglicol) .

22. Uso del conjugado covalente de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 para la fabricación de un medicamento para tratar el enanismo en un mamífero.

23. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y un conjugado covalente entre un polímero soluble en agua y un péptido de la hormona del crecimiento humano (HGH) glicosilado o no glicosilado, en la que el polímero está conjugado con el péptido mediante un grupo de enlace de glicosilo intacto interpuesto entre, y unido covalentemente tanto a, el péptido como al polímero; en la que el polímero hidrosoluble no es un azúcar de origen natural.


 

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