Derivados de tetrahidroquinolina y su uso farmacéutico.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo C1-6,

cicloalquilo C3-7 o bencilo;

R2 es alquilo C1-4;

R3 es alquilo C1-4;

R4 es

(i) halógeno;

(ii) hidroxi; o

(iii) un grupo de fórmula (iii)**Fórmula**

en la que

X es arilo o heteroarilo;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-4 o es un grupo L - Y en el que L es un enlace sencillo o un grupoalquileno C16 e Y es OH, OMe, CO2H, CO2 alquilo C1-6, CN o NR7R8;

R7 y R8 son independientemente hidrógeno, un anillo heterociclilo, alquilo C1-6 opcionalmentesustituido con hidroxi o un anillo heterociclilo; o

R7 y R8 se combinan juntos para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C16,CO2 alquilo C1-6, NH2 u oxo;

R4b y R4c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4.

Derivados de tetrahidroquinolina y su uso farmacéutico Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de tetrahidroquinolina, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención Los genomas de organismos eucariotas están altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Las hebras largas de ADN doble se envuelven alrededor de un octámero de proteínas histonas (lo más habitual, que comprende dos copias de histonas H2A, H2B H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime adicionalmente por la agregación y el plegado de nucleosomas para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Son posibles una variedad de estados de condensación diferentes y la tirantez de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de la división celular. La estructura de cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no se puede producir de forma eficaz a partir de cromatina altamente condensada. La estructura de cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales en las proteínas histonas, sobre todo las histonas H3 y H4, y más comúnmente dentro de las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación. Estas marcas epigenéticas las escriben y las borran enzimas específicas, que colocan las etiquetas sobre residuos específicos dentro de la cola de la histona, formando de este modo un código epigenético, que interpreta después la célula para permitir la regulación específica de gen de la estructura de cromatina y, de este modo, la transcripción.

Lo más habitual es que la acetilación de histonas esté asociada con la activación de la transcripción génica, a medida que la modificación relaja la interacción del ADN y el octámero de histonas al cambiar las fuerzas electrostáticas. Además de este cambio físico, proteínas específicas se unen a residuos de lisina acetilados del interior de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (-110 aminoácidos) del interior de las proteínas que se unen a residuos de lisina acetilados comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Existe una familia de alrededor de 50 proteínas que se sabe que contienen bromodominios y tienen una variedad de funciones dentro de la célula.

La familia BET de proteínas que contienen bromodominios comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en tándem que pueden unirse a dos residuos de lisina acetilados que se encuentren próximos, lo que aumenta la especificidad de la interacción. Se ha informado de que la BRD2 y la BRD3 se asocian con histonas junto con genes que se transcriben de forma activa y que pueden estar implicadas en la facilitación de la elongación de la transcripción (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30 (1) :51-60) , mientras que parece que la BRD4 está implicada en el reclutamiento del complejo pTEF-β a genes inducibles, lo que da lugar a la fosforilación de la polimerasa de ARN y a un aumento de la producción transcripcional (Hargreaves et al, Cell, 2009 138 (1) : 129-145) . También se ha informado de que la BRD4 o la BRD3 se pueden fusionar con NUT (proteína nuclear de los testículos) y formar oncogenes de fusión novedosos, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 y French et al. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20) , 4135-4139) . Los datos apuntan a que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242) . La BRD-t se expresa exclusivamente en los testículos y los ovarios. Se ha informado de que todos los miembros de la familia tienen alguna función en el control o la ejecución de aspectos del ciclo celular y se ha demostrado que permanecen en complejos con los cromosomas durante la división celular, lo que sugiere un papel en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus hacen uso de estas proteínas para sujetar sus genomas a la cromatina de la célula huésped, como parte del proceso de replicación vírica (You et al Cell, 2004 117 (3) :349-60) .

La solicitud de patente japonesa JP2008-156311 divulga un derivado de bencimidazol que se dice que es un agente de unión a bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infección/proliferación de virus.

La solicitud de patente W02009084693 divulga una serie de derivados de tienotriazolodiacepina que se dice que inhiben la unión entre una histona acetilada y una proteína que contiene bromodominios que se dice que son útiles como agentes antineoplásicos.

Se ha descubierto una clase novedosa de compuesto que inhiben la unión de bromodominios con sus proteínas acetiladas afines, más en particular una clase de compuestos que inhiben la unión de bromodominios de la familia BET a residuos de lisina acetilados. Tales compuestos se denominarán en lo sucesivo "inhibidores de bromodominios".

Sumario de la invención En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominios.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos en la que R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o bencilo; R2 es alquilo C1-4; R3 es alquilo C1-4; R4 es (i) halógeno; 20 (ii) hidroxi; o (iii) un grupo de fórmula (iii)

en la que X es arilo o heteroarilo; R4a es hidrógeno, alquilo C1-4 o es un grupo L -Y en el que L es un enlace sencillo o un grupo alquileno C16 e Y es OH, OMe, CO2H, CO2 alquilo C1-6, CN o NR7R8;

R7 y R8 son independientemente hidrógeno, un anillo heterociclilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi o un anillo heterociclilo; o R7 y R8 se combinan juntos para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C16,

CO2 alquilo C1-6, NH2 u oxo;

R4b y R4c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4,

En un modo de realización, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la que R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o bencilo; R2 es alquilo C1-4; R3 es alquilo C1-4; R4 es (i) halógeno;

(ii) hidroxi; o (iii) un grupo de fórmula (iii)

en la que X es arilo o heteroarilo; R4a es hidrógeno, alquilo C1-4 o es un grupo L -Y en el que L es un enlace sencillo o un grupo alquileno C16 e Y es OH, CO2H, CN o NR7R8;

R7 y R8 son independientemente hidrógeno, un anillo heterociclilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi o un anillo heterociclilo; o R7 y R8 se combinan juntos para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C16,

CO2 alquilo C1-6, NH2 u oxo;

R4b y R4c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-4,

En un modo de realización, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) con estereoquímica relativa cis en todo el anillo de tetrahidroquinolina con respecto a los sustituyentes en la posición 2 y 4 del anillo. En un modo de realización, el compuesto de fórmula I de fórmula (I) o una sal del mismo es el enantiómero (2S, 4R) .

En un modo de realización, R1 es metilo, etilo, isopropilo, ciclobutilo o bencilo. En un modo de realización, R1a es isopropilo.

En un modo de realización, R2 es metilo.

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1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la que R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o bencilo; R2 es alquilo C1-4; R3 es alquilo C1-4; R4 es (i) halógeno;

(ii) hidroxi; o (iii) un grupo de fórmula (iii)

en la que 15 X es arilo o heteroarilo; R4a

es hidrógeno, alquilo C1-4 o es un grupo L -Y en el que L es un enlace sencillo o un grupo alquileno C16 e Y es OH, OMe, CO2H, CO2 alquilo C1-6, CN o NR7R8; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, un anillo heterociclilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi o un anillo heterociclilo; o R7 y R8 se combinan juntos para formar un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C16, CO2 alquilo C1-6, NH2 u oxo; R4b y R4c son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4,

2. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ia)

en la que R1, R2, R3, R4a-4c y X son como se definen en la fórmula (I) y en la que S y R indican la estereoquímica en el centro quiral adyacente.

3. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es fenilo o piridilo.

4. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es un grupo heteroarilo seleccionados del grupo que consiste en furanilo, pirazolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidinilo.

5. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el que R1 es isopropilo.

6. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que R2 es metilo.

7. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en el que R3 es metilo.

8. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que R4 es un grupo de fórmula (iii) y R4a es un grupo L -Y en el que L es un enlace sencillo, CH2 o CH2CH2 e Y es un grupo NR7R8 en el que R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.

9. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que R4 es un grupo de fórmula (iii) y R4a es un grupo L -Y en el que L es un enlace sencillo, CH2 o CH2CH2 e Y es un grupo NR7R8 en el que R7 y R8 se combinan juntos para formar un anillo heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, acepinilo y diazapinilo; estando dichos anillo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, CO2 alquilo C1-6, NH2 u oxo.

10. Un compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que R4 es un grupo de fórmula (iii) y R4a es un grupo L -Y en el que L es un enlace sencillo, CH2 o CH2CH2 e Y es un grupo CO2H.

11. Un compuesto que es uno cualquiera de ( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{4-[ (metilamino) metil]fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-[6- (1-piperazinil) -3-piridinil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-[4- (1-piperidinilmetil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1-metiletilo; ( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{1-[2- (metilamino) etil]-1H-pirazol-4-il}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1

metiletilo; (2S, 4R) -1-acetil-6-bromo-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinamina; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (1H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[5- (aminometil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1

metiletilo; ácido {4-[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-4- ({[ (1-metiletil) oxi]carbonil}amino) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil]fenil}acético; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo;

{ (2S, 4R) -1-acetil-6-[3- (aminometil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato metiletilo; de 1

{ (2S, 4R) -1-acetil-6-[3- (2-aminoetil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato metiletilo; de 1

( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{3-[2- (metilamino) etil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1-metiletilo;

[ (2S, 4R) -1-acetil-6- (4-aminofenil) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; ( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{4-[ (2-oxo-1-piperazinil) metil]fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1metiletilo;

{ (2S, 4R) -1-acetil-6-[1- (3-aminopropil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1

metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[1- (2-hidroxietil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1metiletilo;

ácido {4-[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-4- ({[ (1-metiletil) oxi]carbonil}amino) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil]-1H-1, 2, 3

triazol-1-il}acético; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[5- (2-aminoetil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1metiletilo;

( (2S, 4R) -1-acetil-6-{5-[2- (dimetilamino) etil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato

de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[1- (2-aminoetil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1metiletilo;

( (2S, 4R) -1-acetil-6-{1-[2- (dimetilamino) etil]-1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato

de 1-metiletilo; ( (2S, 4R) -1-acetil-6-{1-[3- (dimetilamino) propil]-1H-1, 2, 3-triazol-4-il}-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1-metiletilo;

[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (1-metil-1H-imidazol-5-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (1-metil-1H-imidazol-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[1- (2-aminoetil) -1H-imidazol-4-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1

metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-6- (1H-imidazol-2-il) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (2-metil-1H-imidazol-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (2-metilfenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[4- (2-hidroxietil) fenil]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[4- (2-aminoetil) fenil]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo; ( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{4-[2- (metilamino) etil]fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1-metiletilo; ácido {4-[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-4- ({[ (1-metiletil) oxi]carbonil}amino) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil]fenil}acético; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo;

ácido 3-{4-[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-4- ({[ (1-metiletil) oxi]carbonil}amino) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6quinolinil]fenil}propanoico; [ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo;

[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6- (5-metil-1H-imidazol-1-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-[5- (1-piperazinilmetil) -1, 3-tiazol-2-il]-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1metiletilo;

( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{1-[ (metiloxi) metil]-1H-pirazol-4-il}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1

metiletilo; ( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{1-[2- (metiloxi) etil]-1H-pirazol-4-il}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1metiletilo;

{ (2S, 4R) -1-acetil-6-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1

metiletilo; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -1H-pirazol-4-il]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo;

[ (2S, 4R) -1-acetil-6-bromo-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo; ( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{3-[ (metilamino) metil]fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1-metiletilo; ácido 4-[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-4- ({[ (1-metiletil) oxi]carbonil}amino) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil]benzoico; { (2S, 4R) -1-acetil-6-[3, 4-bis (metiloxi) fenil]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil}carbamato de 1-metiletilo; ácido 4-[ (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-4- ({[ (1-metiletil) oxi]carbonil}amino) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil]-3

metilbenzoico;

( (2S, 4R) -1-acetil-2-metil-6-{4-[ (4-piperidinilamino) metil]fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil) carbamato de 1metiletilo; [ (2S, 4R) -1-acetil-6- (2, 4-dimetil-1H-imidazol-1-il) -2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinil]carbamato de 1-metiletilo;