COMPUESTOS HETEROAROMATICOS DE QUINOLINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PDE10.
Un compuesto de fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/003937.
Solicitante: PFIZER PRODUCTS INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: EASTERN POINT ROAD,GROTON, CT 06340.
Inventor/es: HOOVER, DENNIS, JAY, VERHOEST,PATRICK,ROBERT, HELAL,CHRISTOPHER,JOHN, HUMPHREY,JOHN,MICHAEL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- A61K31/14 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del amonio cuaternario, p. ej. edrofonium, colina (betaína A61K 31/205).
- A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Compuestos heteroaromáticos de quinolina y su uso como inhibidores de PDE10.
La invención está relacionada con compuestos heteroaromáticos que sirven como inhibidores eficaces de fosfodiesterasa (PDE). La invención se refiere también a compuestos que son inhibidores selectivos de PDE10. La invención se refiere además a intermedios para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en procedimientos para tratar ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otras. La invención se refiere también a procedimientos para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, por ejemplo, psicosis y trastornos que comprenden como síntoma una cognición deficiente.
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas intracelulares implicadas en la hidrólisis de los nucleótidos monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) a sus respectivos monofosfatos nucleotídicos. Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se sintetizan por adenilil y guanilil ciclasas, respectivamente, y sirven como mensajeros secundarios en varias rutas celulares.
AMPc y GMPc funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan un vasto conjunto de procesos intracelulares, particularmente en neuronas del sistema nervioso central. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes de AMPc y GMPc y la posterior fosforilación de proteínas implicadas en la regulación aguda de la transmisión sináptica, así como en la diferenciación y supervivencia neuronal. La complejidad de la señalización de nucleótidos cíclicos está indicada por la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la síntesis y degradación de AMPc y GMPc. Hay al menos diez familias de adenilil ciclasas, dos de guanilil ciclasas y once de fosfodiesterasas. Además, son conocidos diferentes tipos de neuronas que expresan múltiples isozimas de cada una de estas clases, y hay buenas evidencias de la compartimentalización y especificidad de función de diferentes isozimas en una neurona dada.
Es un mecanismo principal de regulación de la señalización de nucleótidos cíclicos mediante el catabolismo de nucleótidos cíclicos catalizado por fosfodiesterasa. Hay 11 familias conocidas de PDE codificadas por 21 genes diferentes. Cada gen suministra típicamente múltiples variantes de corte y empalme que contribuyen además a la diversidad de isozimas. Las familias de PDE se distinguen funcionalmente basándose en la especificidad del sustrato nucleotídico cíclico, el o los mecanismos de regulación y la sensibilidad a inhibidores. Además, las PDE se expresan diferencialmente por el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. Como resultado de estas distintas actividades enzimáticas y localización, diferentes isozimas de PDE pueden servir para distintas funciones fisiológicas. Además, los compuestos que pueden inhibir selectivamente distintas familias o isozimas de PDE pueden ofrecer efectos terapéuticos particulares, menos efectores secundarios o ambos.
La PDE10 se identifica como una única familia basada en una secuencia aminoacídica primaria y con distinta actividad enzimática. Los cribados de homología de bases de datos de EST revelaron a la PDE10A de ratón como el primer miembro de la familia PDE10 de PDE (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999). Se ha clonado también el homólogo de murino (Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999) y se han identificado variantes de corte y empalme N-terminales de ambos genes de rata y humano (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261: 551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999). Hay un alto grado de homología entre especies. La PDE10A1 de ratón es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza tanto AMPc como GMPc a AMP y GMP, respectivamente. La afinidad de PDE10 por AMPc (Km = 0,05 µM) es mayor que por GMPc (Km = 3 µM). Sin embargo, la Vmáx aproximadamente 5 veces mayor por GMPc frente a AMPc ha conducido a la propuesta de que PDE10 es una GMPcasa inhibida por AMPc única (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999).
La familia PDE10 de polipéptidos muestra un menor grado de homología de secuencia en comparación con las familias de PDE identificadas anteriormente y se ha mostrado que no es sensible a ciertos inhibidores que son conocidos por ser específicos de otras familias de PDE, patente de EE.UU. nº 6.350.603, incorporada a la presente como referencia.
La PDE10 se localiza también de forma única en mamíferos respecto a otras familias de PDE. El ARNm de PDE10 se expresa en gran medida sólo en testículos y cerebro (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999). Estos estudios iniciales indicaron que en el cerebro la expresión de PDE10 es máxima en el estriado (caudado y putamen), n. accumbens y tubérculo olfatorio. Más recientemente, se ha realizado un análisis detallado del patrón de expresión en cerebro de roedor de ARNm de PDE10 (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000) y proteína PDE10 (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F. y Ryan, A.M., "Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain". William Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health and Disease", Oporto, Portugal, 5-7 de diciembre, 2001).
Se han notificado una variedad de usos terapéuticos para inhibidores de PDE10 incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina, insuficiencia cardiaca congestiva, depresión y disfunción eréctil (documento WO 01/41807 A2, incorporado a la presente como referencia).
Se ha dado a conocer el uso de bencimidazoles seleccionados y compuestos heterocíclicos relacionados en el tratamiento de afecciones cardiacas isquémicas basados en la inhibición de la actividad de GMPc asociada a PDE, patente de EE.UU. 5.693.652, incorporada a la presente como referencia.
La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos nº 2003/0032579 da a conocer un procedimiento para tratar ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos con el inhibidor selectivo de PDE10 papaverina. En particular, el procedimiento se refiere a trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos alucinatorios y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos del movimiento incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que Z es
cada R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y halógeno;
HET1 se selecciona del grupo constituido por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, pudiendo estar los heteroarilos monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituidos con al menos un R4;
R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1 a C8 y alquilo C1 a C8 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OR8 y -NR8R8, en los que cada R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8;
HET2 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por 4-piridilo, 4-piridazina e isoxazol, pudiendo estar sustituido el heteroarilo monocíclico con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno y alquilo C1 a C8;
B1 y B2 son átomos adyacentes en HET1 que se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2;
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Z es
cada R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y halógeno;
HET1 se selecciona del grupo constituido por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, pudiendo estar los heteroarilos monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituidos con al menos un R4;
R4 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1 a C8 y alquilo C1 a C8 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OR8 y -NR8R8, en los que cada R8 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8;
HET2 es un heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo constituido por 4-piridilo, 4-piridazina e isoxazol, pudiendo estar sustituido el heteroarilo monocíclico con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno y alquilo C1 a C8;
B1 y B2 son átomos adyacentes en HET1 que se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2;
el enlace k es un enlace en HET1 entre B1 y B2;
X y X1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por oxígeno y C(R2)2; a condición de que al menos uno de X o X1 sea carbono;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8;
Y es carbono sustituido con R6, en el que cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1 a C8 y -NR7R7, y cada R7 es independientemente alquilo C1 a C8;
"heteroarilo" designa grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, incluyendo grupos multicíclicos que contienen uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo del grupo es aromático; y
p es 1 ó 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 es un anillo aromático heterocíclico de 5 miembros.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET1 se selecciona del grupo constituido por pirazol, isoxazol, triazol, oxazol, tiazol e imidazol.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que HET2 es 4-piridilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura:
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura:
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 es carbono y X es oxígeno.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-etil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-etil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
dimetil-(2-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}etil) amina;
dimetil-(2-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}etil)amina;
1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
1-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}-propan-2-ol;
2-[4-(2-isopropil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridin-4-ilisoxazol-5-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-piridin-4-ilpirimidin-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-5-piridin-4-ilpirimidin-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-6-piridin-4-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-6-piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-4-piridazin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-metil-4-piridazin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-pirimidin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-{4-[4-(3-metilisoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[2-metil-4-(3-metilisoxazol-5-il)-2H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[1-metil-4-(3-metilisoxazol-5-il)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[2-metil-5-(3-metilisoxazol-5-il)pirimidin-4-il]fenoximetil}quinolina;
2-[4-(2-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il[1,2,4]triazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
clorhidrato de 7-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
clorhidrato de 6-fluoro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2,3-difluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[3-fluoro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-5-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-metil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)fenoximetil]quinolina;
2-metil-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
2-metil-1-{4-piridin-4-il-5-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
(R)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-pirazol-1-il}propan-2-ol;
(S)-1-{4-piridin-4-il-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]pirazol-1-il}propan-2-ol;
2-[4-(1-isopropil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(1-isobutil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-{2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenil]etil}quinolina;
2-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenil]etil]quinolina;
2-{4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[4-(2-cloropiridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{4-[1-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
dimetil-(4-{1-metil-3-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il}piridin-2-il)amina;
2-[4-(5-piridin-4-ilpirazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(3-metil-5-piridin-4-ilpirazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-cloro-4-(4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[2-cloro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(4-piridin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(3-metil-5-piridin-4-il-[1,2,4]triazol-1-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[4-(5-metil-2-piridin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
8-metoxi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
2-[3-fluoro-4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
4-cloro-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
4-metoxi-2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina;
dimetil-{2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolin-4-il}amina;
ácido 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-1H-pirazol-3-il)benciloxi]quinolindisuccínico;
2-((4-(5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)oxazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(3-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(1,3-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-5-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(1,5-dimetil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-(1-(4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il)fenoxi)etil)quinolina;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(3-metil-5-(piridin-4-il)-3H-1,2,3-triazol-4-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-metil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-etil-5-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
2-((4-(2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-il)fenoxi)metil)quinolina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por 2-[4-(4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por 2-[4-(2-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por 2-[4-(1-metil-4-piridin-4-il-2H-pirazol-3-il)fenoximetil]quinolina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Z es
cada R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y halógeno;
HET1 se selecciona del grupo constituido por un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico, estando el heteroarilo monocíclico y bicíclico sustituidos con al menos un R4;
R4 es haloalquilo C1 a C8;
HET2 es un heteroarilo monocíclico, pudiendo estar sustituido el heteroarilo monocíclico con al menos un R5;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno y alquilo C1 a C8;
B1 y B2 son átomos adyacentes de HET1 que se seleccionan independientemente del grupo constituido por carbono y nitrógeno;
el enlace j es un enlace covalente entre Z y B2;
el enlace k es un enlace en HET1 entre B1 y B2;
X y X1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por oxígeno y C(R2)2; a condición de que al menos uno de X o X1 sea carbono;
cada R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1 a C8;
Y es carbono sustituido con R6; en el que cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1 a C8 y -NR7R7, y cada R7 es independientemente alquilo C1 a C6;
"heteroarilo" designa grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, incluyendo grupos multicíclicos que contienen uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo del grupo es aromático; y
p es 1 ó 2.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
2-(4-[4-piridin-4-il-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-pirazol-3-il]fenoximetil)quinolina;
2-{4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
2-{3-fluoro-4-[4-piridin-4-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]fenoximetil}quinolina;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un procedimiento para formar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
con dimetoximetildimetilamina e hidrazina o hidrazina sustituida.
16. Un procedimiento para formar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV
con un compuesto de fórmula VI
en la que Q es un hidroxilo o haluro.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
19. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos psicóticos, trastornos alucinatorios y psicosis inducida por fármacos, trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del ánimo, obesidad y trastornos neurodegenerativos.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que el trastorno se selecciona del grupo constituido por: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con fármacos, demencia asociada a tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson o demencia relacionada con el SIDA, delirio, trastorno amnésico, trastorno del estrés postraumático, retardo mental, un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de matemáticas o trastorno de expresión escrita, trastorno de déficit de atención con hiperactividad, declive cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave, episodio del ánimo maníaco o mixto, episodio del ánimo hipomaníaco, episodio depresivo con rasgos atípicos, episodio depresivo con rasgos melancólicos, episodio depresivo con rasgos catatónicos, episodio del ánimo con inicio postparto, depresión postapopléjica, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo postpsicótico de esquizofrenia, trastorno depresivo mayor superpuesto con trastorno psicótico que comprende un trastorno alucinatorio o esquizofrenia, trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia relacionada con el SIDA, demencia frontotemporal, neurodegeneración asociada a traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada a apoplejía, neurodegeneración asociada a infarto cerebral, neurodegeneración inducida por hipoglucemia, neurodegeneración asociada a convulsiones epilépticas, neurodegeneración asociada a envenenamiento con neurotoxinas, atrofia multisistémica, esquizofrenia de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo de tipo alucinatorio o de tipo depresivo, trastorno alucinatorio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, obesidad, inhalantes, opiáceos o fenciclidina, trastorno de personalidad de tipo paranoide y trastorno de personalidad de tipo esquizoide.
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