COMPUESTOS DE LA VITAMINA D DEUTERADOS.
Compuestos de la vitamina D deuterados. Procedimiento de preparación y la síntesis de una clase de compuestos de la vitamina D que pueden estar isotópicamente sustituidos.
Estos compuestos pueden ser empleados como patrones internos en métodos de cuantificación de vitamina D, sus metabolitos y análogos por espectrometría de masas. Estos compuestos se describen mediante la fórmula general I
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200801938.
Solicitante: UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: A CORUÑA.
Inventor/es: MOURIO MOSQUERA,ANTONIO, MAESTRO SAAVEDRA,MIGUEL A, NICOLETTI,DANIEL, SIGUEIRO PONTE,RITA.
Fecha de Solicitud: 27 de Junio de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 20 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07B59/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.
- C07C401/00 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
- C07C49/443 C07C […] › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › conteniendo el sistema cíclico condensado ocho o nueve átomos de carbono.
- C07C49/633 C07C 49/00 […] › conteniendo el sistema cíclico condensado ocho o nueve átomos de carbono.
Clasificación PCT:
- C07B59/00 C07B […] › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.
- C07C401/00 C07C […] › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
- C07C49/443 C07C 49/00 […] › conteniendo el sistema cíclico condensado ocho o nueve átomos de carbono.
- C07C49/633 C07C 49/00 […] › conteniendo el sistema cíclico condensado ocho o nueve átomos de carbono.
Fragmento de la descripción:
Compuestos de la vitamina D deuterados.
Sector de la técnica
La invención se dirige a compuestos de fórmula I caracterizados por ser derivados deuterados de las vitaminas D2 y D3, a procedimientos para la obtención de dichos compuestos y a intermedios útiles en su síntesis. Estos compuestos de fórmula I son útiles como patrones internos en métodos de cuantificación de vitamina D, de sus metabolitos y/o análogos por espectrometría de masas.
Estado de la técnica
Las etapas de la activación metabólica y las funciones de la vitamina D han sido descubiertas gracias al empleo de metabolitos y análogos de la vitamina D que incorporaban trazadores radiactivos.
Los metabolitos y análogos deuterados de la vitamina D (véase H.F. DeLuca y col., patente US 4,297,289; E.G. Baggiolini y col., patente US 4,898,855 y E.G. Baggiolini y col., patente US 5,247,123) son útiles como sustancias de referencia isotópicamente. sustituidas de diferentes vitaminas D y metabolitos para su empleo en métodos de cuantificación de la vitamina D (de sus metabolitos y/o análogos) en plasma sanguíneo y tejidos por espectrometría de masas directa o mediante técnicas acopladas en serie (tándem) con cromatografía de gases o de líquidos.
En la patente US 4,297,289 se preparan vitaminas con marcaje isotópico (deuterio, tritio) en una única posición, C6.
En las patentes US 4,898,855 y US 5,247,123 se preparan compuestos hexa y octadeuterados de un único metabolito de la vitamina D3, la 1a,25-dihidroxivitamina D3.
Por otra parte, en la patente WO 9851678 de S.G. Reddy se reivindican 3-epivitaminas D3 deuteradas, aunque no concreta su preparación, y la metodología descrita podría ser seguida con dificultad por un experto en la materia.
La presente invención se dirige a compuestos con grados de deuteración elevados en los metabolitos y análogos de las vitaminas D3 y D2, compuestos que presentan la cadena lateral propia de la vitamina, sin hidroxilo en C25, compuestos con mayor complejidad que los conocidos y compuestos con configuración epimérica en C3. Se proporciona una metodología con mayor versatilidad sintética dirigida a un amplio grupo de compuestos.
Descripción de la invención
En un aspecto, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula I
en donde
Los compuestos de fórmula I son compuestos deuterados derivados de las vitaminas D2 y D3, útiles como patrones internos en métodos de cuantificación de vitamina D, de sus metabolitos y/o análogos por espectrometría de masas.
En un aspecto particular, la invención se dirige a los siguientes compuestos de fórmula I:
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeuterovitamina D2 (1a),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-25-hidroxivitamina D2 (1b),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1a-hidroxivitamina D2 (1c),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1a,25-dihidroxivitamina D2 (1d),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a-hidroxivitamina D3 (1e),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D3 (1f),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a-hidroxivitamina D2 (1g),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1a-hidroxivitamina D2 (1h),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D2 (1i),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D2 (1j),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-24R,25-dihidroxivitamina D3 (1k),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-1a,24R,25-trihidroxivitamina D3 (1l).
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I, en donde
que comprende una reacción de Wittig-Horner entre los compuestos II y III en presencia de una base
en donde
En otro aspecto, la invención se dirige a un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula I que comprende un acoplamiento de los compuestos IV y V en presencia de un catalizador,
en donde
Reivindicaciones:
1. Uso de los compuestos de fórmula I, en métodos de cuantificación de la vitamina D, sus metabolitos o análogos por espectrometría de masas,
en donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
con la condición de que cuando N es hidrógeno o metilo, entonces R2 es necesariamente hidroxilo.
2. Un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionado entre
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeuterovitamina D2 (1a),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-25-hidroxivitamina D2 (1b),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1a-hidroxivitamina D2 (1c),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-1a,25-dihidroxivitamina D2 (1d),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a-hidroxivitamina D3 (1e),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D3 (1f),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a-hidroxivitamina D2 (1g),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1a-hidroxivitamina D2 (1h),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D2 (1i),
26,26,26,27,27,27,28,28,28-nonadeutero-3-epi-1a,25-dihidroxivitamina D2 (1j),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-24R,25-dihidroxivitamina D3 (1k),
26,26,26,27,27,27-hexadeutero-1a,24R,25-trihidroxivitamina D3 (1l).
3. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I,
en donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato, o acetato,
que comprende un acoplamiento de los compuestos IV y V en presencia de un catalizador,
en donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
R3 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butil-dimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
X es bicloruro de indio (-InCl2), bromuro de cinc (-ZnBr) o dialcoxiboro [-B(OR)2], y
S es un SiR3, SiR2R', siendo R y R' radicales alquilo o arilo, o un grupo metoximetilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, donde el catalizador empleado se selecciona preferentemente entre tetra-kis-trifenilfosfina paladio(0), dicloruro de paladio(II) bis-trifenilfosfína, dicloruro de paladio(II) bis-(diifenilfos-fin)ferroceno, acetato de paladio(II), dicloruro de paladio(II)bis-acetonitrilo, tris(dibenzilidenacetona)-dipaladio(0), acetilacetonato de niquel(?) o bis(l,5-diciclooctadienil) niquel(0).
5. Los compuestos de fórmula IV,
en donde
A es un enlace sencillo, doble o triple,
N es un hidrógeno, trideuterometilo, metilo, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenil-sililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo ó -OR, en donde R se selecciona entre los grupos metoximetilo, metoxietilo, trimetilsililetoximetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililo, t-butildifenilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilbencilsililo, benzoato, p-nitrobenzoato, pivalato o acetato,
X es bicloruro de indio (-InCl2), bromuro de cinc (-ZnBr) o dialcoxiboro [-B(OR)2].
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