Composición farmacéutica que contiene un derivado de pirazina y método de utilización de un derivado de pirazina en combinación.

Una composición farmacéutica para tratar la infección por el virus de la gripe,

que contiene un derivado de pirazina representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo y uno o más inhibidores de la neuraminidasa:

[Fórmula 1]

donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R3 representa un átomo de hidrógeno.

Composición farmacéutica que contiene un derivado de pirazina y método de utilización de un derivado de pirazina en combinación

Campo técnico

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirazina o una sal del mismo y uno o más inhibidores de la neuraminidasa para uso en el tratamiento (v.g., terapia o prevención) de enfermedades víricas. Más aún, la presente invención se relaciona con un derivado de pirazina o una sal del mismo y un inhibidor (es) de la neuraminidasa en combinación para uso en el tratamiento (v.g., terapia o prevención) de la gripe.

Técnica anterior

La infección por el virus de la gripe (a la que a partir de aquí se hará referencia como gripe) causada por el virus de la gripe es con frecuencia una enfermedad fatal. En los últimos años, han aparecido virus tales como el de la gripe aviar, que exhiben una fuerte patogenicidad para los humanos. La gripe aviar amenaza con ser pandémica.

Sin embargo, los fármacos aplicables a la gripe son mucho más escasos que los agentes antimicrobianos o similares. Por ejemplo, la amantadina y el oseltamivir, habitualmente utilizados, presentan problemas tales como resistencia a los mismos.

Se ha discutido un método de utilización de agentes contra el virus de la gripe en combinación con el fin de reducir la resistencia al fármaco del virus de la gripe, de aumentar los efectos terapéuticos y/o de reducir los efectos colaterales, etc. Sin embargo, los fármacos utilizados en combinación son limitados en cuanto a número y no siempre producen efectos satisfactorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la neuraminidasa son conocidos como fármacos que exhiben efectos sobre el virus de la gripe. La neuraminidasa, que es una glicoproteína de espícula que se encuentra en la superficie del virus de la gripe, es necesaria para que el virus de la gripe infecte las células de la garganta o del bronquio y prolifere para propagarse a sus células vecinas. La inhibición de la neuraminidasa puede suprimir la propagación de dicho virus de la gripe a las células vecinas. Por ejemplo, un inhibidor de la neuraminidasa, el oseltamivir, se convierte en su forma activa, GS-4071, in vivo, la cual exhibe efectos antivíricos, de tal forma que inhibe la neuraminidasa en el virus de la gripe (Documento no relacionado con patentes 1) . El oseltamivir y el zanamivir pueden ser adquiridos comercialmente como inhibidores de la neuraminidasa. Dichos fármacos han sido aún desarrollados y estudiados.

Por otra parte, se conoce un derivado de pirazina que tiene actividades antivíricas (Documento de patente 1) . Se sabe que este derivado de pirazina exhibe efectos antivíricos por ribosilfosforilación intracelular, de tal forma que inhibe la ARN polimerasa del virus (Documento de patente 2) .

Además, se ha investigado el mecanismo de acción del derivado de pirazina antigripe T-705 (6-fluoro-3-hidroxi-2pirazinocarboxamida) (Documento no relacionado con patentes 3) y se han estudiado sus actividades in vitro e in vivo (Documento no relacionado con patentes 2) y se han comparado con el inhibidor de la neuraminidasa comercializado oseltamivir (Documento no relacionado con patentes 4) .

Se dijo con anterioridad que combinaciones de inhibidores de la neuraminidasa con otros fármacos, tales como el polioxometalato PM-523 (Documento no relacionado con patentes 5) , la rimantadina (Documento no relacionado con patentes 6) o la rimantadina, la ribavirina y la 2’-desoxi-2’-fluoroguanosina (Documento no relacionado con patentes 7) , mostraban efectos aditivos o sinérgicos frente al virus de la gripe.

Sin embargo, no se han conocido hasta la fecha ni una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la neuraminidasa y un derivado de pirazina ni un método de utilización de un inhibidor de la neuraminidasa y un derivado de pirazina en combinación.

Documento de patente 1: Folleto de WO00/10569, de la que EP 1.112.743 es un miembro de la familia de patentes en lengua inglesa Documento de patente 2: Folleto de WO03/015798 Documento no relacionado con patentes 1: Japanese Journal of Clinical Medicine, 2003, vol. 61, pp. 1975-1979 Documento no relacionado con patentes 2: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, vol. 46, pp. 977-981 Documento no relacionado con patentes 3: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, vol. 49, pp. 981-986 Documento no relacionado con patentes 4: Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 2003, vol. 14, pp. 235-241 Documento no relacionado con patentes 5: Drugs in R & D, 1999, vol. 2, pp. 153-164 Documento no relacionado con patentes 6: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, vol. 48, pp. 4855-4863 Documento no relacionado con patentes 7: Antiviral Chemistr y & Chemotherapy, 1995, vol. 6, pp. 109-113

Descripción de la invención Problemas que la invención ha de resolver

Ha existido una demanda de una composición farmacéutica que tenga potentes actividades contra el virus de la 10 gripe con pocos efectos colaterales y que sea útil para el tratamiento (v.g., terapia o prevención) de la gripe y de un método de tratamiento de la gripe.

Medios para resolver los problemas En tales circunstancias, el presente inventor ha realizado estudios concienzudos y, en consecuencia, ha completado la presente invención al descubrir que una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirazina representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal del mismo y uno o más inhibidores de la neuraminidasa:

[Fórmula 1] 20

de la gripe, y que la utilización de estos compuestos en combinación es útil para el tratamiento de la gripe. También se describen aquí composiciones farmacéuticas como se ha definido anteriormente donde R3 del derivado de pirazina representado por la fórmula [1] es un grupo amino-protector.

Ventajas de la invención Una composición farmacéutica que contiene un derivado de pirazina o una sal del mismo y uno o más inhibidores de la neuraminidasa tiene potentes actividades sinérgicas contra el virus de la gripe y es útil para el tratamiento (v.g., terapia o prevención) de la gripe. Un método de utilización de estos compuestos en combinación es útil como método de tratamiento (v.g., terapia o prevención) de la gripe.

Mejor modo para llevar a cabo la invención A partir de aquí, se describirá la presente invención con detalle.

En la presente descripción, a menos que se especifique algo diferente, un átomo de halógeno significa átomos de flúor, cloro, bromo y yodo; un grupo acilo significa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-12 lineal o ramificado (v.g., acetilo, propionilo, butirilo, isovalerilo y pivaloílo) , un grupo ar (alquil C1-6) carbonilo (v.g., bencilcarbonilo) , un grupo carbonilo hidrocarbonado cíclico (v.g., benzoílo y naftoílo) , un grupo carbonilo heterocíclico (v.g., nicotinoílo, tenoílo, pirrolidinocarbonilo y furoílo) , un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo 45 maleoílo, un grupo ftaloílo y un grupo α-aminoalcanoílo lineal o ramificado (que puede estar protegido en el extremo N) derivado de aminoácidos (como ejemplos de los aminoácidos, se incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparragina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina) ; un grupo alquiloxicarbonilo significa, por ejemplo, un grupo (alquil C1-12) oxicarbonilo lineal o ramificado, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,

1, 1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2-etilhexiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y terc-pentiloxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo significa, por ejemplo, un grupo ar- (alquil C1-6) oxicarbonilo, tal como grupos benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo significa, por ejemplo, un grupo feniloxicarbonilo; un grupo aralquilo significa, por ejemplo, un grupo ar (alquilo C1-6) , tal como bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo; un grupo alcoxialquilo significa, por ejemplo, un grupo (alquil C1-6) oxi (alquilo C1-6) , tal como metoximetilo 55 y 1-etoxietilo; un grupo aralquiloxialquilo significa, por ejemplo, un grupo ar (alquil C1-6) oxi (alquilo C1-6) , tal como benciloximetilo y fenetiloximetilo; un grupo ariltío significa, por ejemplo, un grupo feniltío; un grupo alquilsulfonilo significa, por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; un grupo arilsulfonilo significa, por ejemplo, grupos bencenosulfonilo, toluensulfonilo y naftalenosulfonilo; un grupo dialquilaminoalquilideno significa, por ejemplo, grupos N, N-dimetilaminometileno... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para tratar la infección por el virus de la gripe, que contiene un derivado de pirazina representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo y uno o más inhibidores de la neuraminidasa:

[Fórmula 1]

donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R3 representa un átomo de hidrógeno.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un átomo de 15 flúor.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, donde el inhibidor de la neuraminidasa es oseltamivir o zanamivir.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, donde el inhibidor de la neuraminidasa es oseltamivir.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, donde el inhibidor de la neuraminidasa es zanamivir.

6. Un derivado de pirazina representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo y uno o más 25 inhibidores de la neuraminidasa en combinación para uso en el tratamiento de la infección por el virus de la gripe:

[Fórmula 2]

donde R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y R3 representa un átomo de hidrógeno.

7. El derivado de pirazina según la reivindicación 6, donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 es un átomo de flúor. 35

8. El derivado de pirazina según la reivindicación 6 ó 7, donde el inhibidor de la neuraminidasa es oseltamivir o zanamivir.

9. El derivado de pirazina según la reivindicación 6 ó 7, donde el inhibidor de la neuraminidasa es oseltamivir. 40

10. El derivado de pirazina según la reivindicación 6 ó 7, donde el inhibidor de la neuraminidasa es zanamivir.