Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se expresa mediante un hibridoma procedente del grupo de:

(a) el clon de hibridoma 280.46.3.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6284); (b) el clon de hibridoma 281.73.49.1.1 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6285); (c) el clon de hibridoma 283.4.1.2 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6287); (d) el clon de hibridoma 283.52.5.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6311); y (e) el clon de hibridoma 283.108.2.3 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6286)

DESCRIPCIÓN [0001] Las citocinas son pequeñas proteínas solubles que median una variedad de efectos biológicos, que incluyen la regulación del crecimiento y la diferenciación de muchos tipos de células (véase, por ejemplo, Arai y col., Annu. Rev. Biochem 59:783 (1990); Mosmann, Curr. Opin. Immunol. 3:311 (1991); Paul y Seder, Cell 76:241 (1994)). Las proteínas que constituyen el grupo de las citocinas incluyen interleucinas, interleucina-17 humana, factores estimuladores de colonias, factores de necrosis tumoral, y otras moléculas reguladoras. Por ejemplo, la interleucina-17 humana es una citocina que estimula la expresión de la interleucina-6, la molécula de adhesión intracelular 1, la interleucina-8, el factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos, y la expresión de la prostaglandina E2, y juega un papel en la maduración preferente de los precursores hematopoyéticos CD34+ a neutrófilos (Yao y col., J. Immunol. 155:5483 (1995); Fossiez y col., J. Exp. Med. 183:2593 (1996)). [0002] Los receptores que se unen a citocinas están compuestos normalmente por una o más proteínas de membrana integral que se unen a la citocina con elevada afinidad y transducen este episodio de unión a la célula mediante las porciones citoplásmicas de algunas subunidades del receptor. Los receptores de las citocinas se han agrupado en diversos tipos sobre la base de similitudes en sus regiones de unión al ligando celular. Por ejemplo, las cadenas de los receptores responsables de unir y/o transducir el efecto de los interferones son miembros de la familia de receptores de la citocina de tipo II, basándose en unos 200 restos característicos de la región extracelular. [0003] Los documentos WO 2004/085476 y WO 2004/085475 describen anticuerpos y compañeros de unión dirigidos contra IL-20, y anticuerpos y compañeros de unión dirigidos contra IL-22RA, y los procedimientos para uso de estos en enfermedades inflamatorias. [0004] Las actividades de las citocinas y sus receptores demostradas in vivo ilustran el potencial clínico y la necesidad de otras citocinas, receptores de citocinas, agonistas de citocinas, y antagonistas de citocinas. Por ejemplo, las actividades demostradas in vivo de la familia de las citocinas proinflamatorias ilustra el enorme potencial clínico y la necesidad de antagonistas de las moléculas proinflamatorias. La presente invención resuelve estas necesidades proporcionando antagonistas de las citocinas proinflamatorias IL20 e IL22, según se define en las reivindicaciones. Dichos antagonistas de la presente invención, que pueden bloquear, inhibir, reducir, antagonizar o neutralizar la actividad de IL-22, IL-20 o IL-20 e IL-22, incluyen neutralizar los anticuerpos dirigidos contra IL-22RA, según se define en las reivindicaciones. La invención proporciona además usos de los anteriores en enfermedades inflamatorias, así como composiciones y procedimientos relacionados

1. VISIÓN GLOBAL

Entre otras invenciones, la presente memoria descriptiva describe usos novedosos de un receptor soluble, designado como “Zcytor 11” o “IL-22RA”. La presente invención proporciona anticuerpos neutralizantes de los receptores de la citocina IL-22RA, según se define en las reivindicaciones. La presente memoria descriptiva describe fragmentos del polipéptido IL-22RA soluble y proteínas de condensación, para uso en enfermedades inflamatorias y autoinmunes humanas. Los anticuerpos dirigidos contra IL-22RA, y los receptores de IL-22RA solubles, que incluyen los anticuerpos neutralizantes dirigidos contra IL-22RA de la presente invención, se pueden usar para bloquear, inhibir, reducir, antagonizar o neutralizar la actividad de cualquiera de IL-22 o IL-20, o de IL-20 e IL-22 en el tratamiento de enfermedades humanas específicas tales como la psoriasis, psoriasis artrítica, artritis, endotoxemia, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), colitis y otras dolencias inflamatorias dadas a conocer en el presente documento. [0006] Se proporciona una secuencia de nucleótidos ilustrativa que codifica Zcytor 11 (IL-22RA) mediante la SEC. DE ID Nº 1; se muestra el polipéptido codificado en la SEC. DE ID Nº 2. IL-22RA es una subunidad del receptor de IL-20 e IL-22. Se da a conocer Zcytor 11 (IL-22RA) en la Patente de los Estados Unidos de titularidad compartida Nº 5.965.704, la publicación WIPO de titularidad compartida WO 02/12345, y la publicación WIPO de titularidad compartida WO 02/072607. El análisis de un clon de ADNc humano que codificaba IL-22RA (SEC. DE ID Nº 1) desveló un marco de lectura abierto que codificaba 574 aminoácidos (SEC. DE ID Nº 2) que comprendía una región de unión al ligando extracelular de aproximadamente 211 restos de aminoácido (restos 18-228 de la SEC. DE ID Nº2; SEC. DE ID Nº 3), una región transmembrana de aproximadamente 23 restos de aminoácidos (restos 229251 de la SEC. DE ID Nº 2), y una región intracelular de aproximadamente 313 restos de aminoácidos (restos 252 a 574 de la SEC. DE ID Nº2). De esta manera, las moléculas descritas en el presente documento incluyen polipéptidos que incluyen una región de unión a la citocina que comprende los restos de aminoácidos 18-228 de la SEC. DE ID Nº 2; SEC. DE ID Nº 3. En una realización, la IL-22R soluble se condensa con la región constante de la cadena pesada (representante mostrado en la SEC. DE ID Nº 4). Las personas expertas en la técnica reconocerán que estos límites de la región son aproximados. Es posible la delección de restos en los extremos de las regiones. [0007] Según se describe a continuación, la presente memoria descriptiva describe polipéptidos aislados que comprenden una secuencia de aminoácidos que es al menos un 70 %, al menos un 80 %, o al menos un 90 %, o mayor de un 95 %, tal como un 96 %, 97 %, 98 % 0 mayor del 99 % o más idéntica a una secuencia de aminoácidos de referencia del 18 al 228 de la SEC. DE ID Nº 2, que se muestra también como la SEC. DE ID Nº 3, en la que el polipéptido aislado se une específicamente con un anticuerpo que se une específicamente con un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEC. DE ID Nº 3. Los polipéptidos ilustrativos incluyen polipéptidos que comprenden tanto los restos de aminoácidos de la SEC. DE ID Nº 3 como los restos de aminoácidos de la SEC. DE ID Nº 3. Además, la presente memoria descriptiva describe polipéptidos aislados según se han dado a conocer anteriormente que se unen a IL-22 (por ejemplo, la secuencia del polipéptido IL-22 humano que se muestra en la SEC. DE ID Nº 6). Se muestra la secuencia del polinucleótido IL-22 humano en la SEC. DE ID Nº 5. Se muestra la secuencia del polinucleótido IL-22 de ratón en la SEC. DE ID Nº 10, y se muestra el correspondiente polipéptido en la SEC. DE ID Nº 11. La presente memoria descriptiva describe polipéptidos aislados y dados a conocer anteriormente que se unen a IL-20 (por ejemplo, la secuencia del polipéptido IL-20 humano que se muestra en la SEC. DE ID Nº 8; Publicación WIPO Nº WO 99/27103). Se muestra la secuencia del polinucleótido IL-20 en la SEC. DE ID Nº 7. [0008] La presente memoria descriptiva describe polipéptidos y epítopos aislados que comprenden al menos 15 restos de aminoácidos contiguos de una secuencia de aminoácidos de la SEC. DE ID Nº 3. Los polipéptidos ilustrativos incluyen polipéptidos que bien comprenden, bien están constituidos por la SEC. DE ID Nº 3, un epítopo antigénico de la misma, o un fragmento de la misma de unión funcional a IL20 o IL-22. Además, la presente memoria descriptiva describe polipéptidos aislados según se han dado a conocer anteriormente que se unen, bloquean, inhiben, reducen, antagonizan o neutralizan la actividad de IL-22 o IL-20. [0009] La presente memoria descriptiva describe polipéptidos IL-22RA variantes, en los que la secuencia de aminoácidos del polipéptido variante comparte una identidad con los restos de aminoácidos de la SEC. DE ID Nº 3 seleccionados entre el grupo constituido por al menos un 70 % de identidad, al menos un 80 % de identidad, al menos un 90 % de identidad, al menos un 95 % de identidad, o más de un 95 % de identidad tal como un 96 %, 97 %, 98 %, o más del 99 % o más de identidad, y en el que cualquier diferencia entre la secuencia de aminoácidos del polipéptido variante y la correspondiente secuencia de aminoácidos de la SEC. DE ID Nº 3 se debe a una o más sustituciones conservativas de aminoácidos. Se describen en el presente documento dichas sustituciones conservativas de aminoácidos. Además, la presente memoria descriptiva describe polipéptidos aislados según se han dado a conocer anteriormente, que se unen, bloquean, inhiben, reducen, antagonizan o neutralizan la actividad de IL-22 o IL-20. [0010] La presente invención proporciona además anticuerpos y fragmentos...

1. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se expresa mediante un hibridoma procedente del grupo de:

(a) el clon de hibridoma 280.46.3.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6284);

(b) el clon de hibridoma 281.73.49.1.1 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6285);

(c) el clon de hibridoma 283.4.1.2 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6287);

(d) el clon de hibridoma 283.52.5.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6311); y

(e) el clon de hibridoma 283.108.2.3 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6286).

2. Un anticuerpo humanizado derivado del anticuerpo de la Reivindicación 1, en el que el anticuerpo humanizado se une a un polipéptido como se muestra en la SEC DE ID Nº 2 o en la SEC DE ID Nº 3.

3. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la Reivindicación 1 ó 2, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno está pegilado.

4. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende además un radionúclido, enzima, sustrato, cofactor, marcador fluorescente, marcador quimioluminiscente, etiqueta de péptido, partícula magnética, fármaco o toxina.

5. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

6. Un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo monoclonal expresado mediante un hibridoma procedente del grupo de:

(a) el clon de hibridoma 280.46.3.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6284);

(b) el clon de hibridoma 281.73.49.1.1 (Designación de depósito

de patente ATCC PTA-6285);

(c) el clon de hibridoma 283.4.1.2 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6287);

(d) el clon de hibridoma 283.52.5.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6311); y

(e) el clon de hibridoma 283.108.2.3 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6286).

7. Un inmunoconjugado según la Reivindicación 6, en el que el inmunoconjugado está pegilado.

8. Un inmunoconjugado según la Reivindicación 6 ó 7, en la que el inmunoconjugado comprende además radionúclidos, enzima, sustrato, cofactor, marcador fluorescente, marcador quimioluminiscente, etiqueta de péptido, partícula magnética, fármaco o toxina.

9. Una composición farmacéutica que comprende un inmunoconjugado según cualquiera de las Reivindicaciones 6-8.

10. Un hibridoma procedente del grupo de:

(a) el clon de hibridoma 280.46.3.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6284);

(b) el clon de hibridoma 281.73.49.1.1 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6285);

(c) el clon de hibridoma 283.4.1.2 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6287);

(d) el clon de hibridoma 283.52.5.4 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6311); y

(e) el clon de hibridoma 283.108.2.3 (Designación de depósito de patente ATCC PTA-6286).

11. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la Reivindicación 1 ó 2 para tratar un mamífero que padece una enfermedad inflamatoria en la que IL-22RA tiene un papel, reduciendo la inflamación.

12. Uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo según la Reivindicación 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para tratar un mamífero que padece una enfermedad inflamatoria en la que IL-22RA tiene un papel, reduciendo la

5 inflamación.

13. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo para uso según la Reivindicación 11, o uso según la Reivindicación 12, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria crónica.

14. Un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o uso según la Reivindicación 13, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria crónica del grupo de enfermedad inflamatoria del intestino; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; artritis; artritis psoriática; artritis reumatoide; y psoriasis.

15. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo para uso según la Reivindicación 11, o uso según la Reivindicación 12, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria aguda.

20 16. Un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o uso según la Reivindicación 15, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria aguda del grupo de endotoxemia; septicemia; síndrome de choque tóxico; y enfermedad infecciones.